Leucemia mieloide acuta-Immagine Credit Public Domain-
La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia maligna del sistema ematopoietico che origina da precursori immaturi dei globuli rossi, delle piastrine e di parte dei globuli bianchi. Mentre nelle persone sane la moltiplicazione e il rinnovamento delle cellule del sangue è strettamente regolato, questo processo va fuori controllo nell’LMA: un precoce precursore delle cosiddette cellule mieloidi degenera e si moltiplica in modo incontrollabile.
Questi precursori si diffondono rapidamente nel midollo osseo, impediscono la formazione di componenti sani del sangue e infine compromettono le funzioni vitali del sistema sanguigno. Le cause della malattia non sono state ancora completamente studiate e potrebbero essere correlate a vari cambiamenti genetici, alcuni dei quali acquisiti nel corso della vita.
Sebbene la LMA sia la forma più comune di leucemia acuta negli adulti, rappresentando circa l’80% dei casi, è una malattia rara, con circa tre nuovi casi ogni 100.000 persone all’anno. Con l’aumentare dell’età, la prognosi per i pazienti peggiora e aumenta il rischio di ricadute e la resistenza al trattamento.
Un gruppo di ricerca della Facoltà di Medicina dell’Università di Kiel e della Clinica di Medicina Interna II, Ematologia e Oncologia, del Centro medico universitario Schleswig-Holstein (UKSH), Campus di Kiel, ha ora studiato una mutazione genetica resa nota anche dalla ricerca sui tumori cerebrali, per possibile coinvolgimento nella progressione e peggioramento della prognosi LMA con l’aumentare dell’età. Questa cosiddetta mutazione IDH1 si verifica significativamente più frequentemente dopo i 65 anni, come dimostrato da ampi dati sul genoma di pazienti con LMA.
In linea di principio, la mutazione è associata alla formazione di una determinata proteina metabolica che interferisce con la differenziazione cellulare e quindi con la maturazione delle cellule del sangue. Tuttavia, i ricercatori sono stati ora in grado di descrivere un meccanismo precedentemente sconosciuto per questa forma di leucemia, che provoca un’interruzione dell’architettura tridimensionale del DNA e quindi porta all’attivazione di un determinato gene che promuove il cancro.
Gli scienziati guidati dalla Prof.ssa Claudia Baldus del Kiel Oncology Network (KON) e dell’University Cancer Center Schleswig-Holstein (UCCSH), insieme alle istituzioni partner, hanno recentemente pubblicato i loro risultati su Leukemia.
Architettura del DNA 3D interrotta
Nel cancro, molti fattori diversi spesso interagiscono tra loro e contribuiscono allo sviluppo della malattia. Gli scienziati sono quindi alla ricerca di modelli genetici che possano spiegare l’attivazione di alcuni geni rilevanti per il cancro. È già noto da precedenti ricerche che la cosiddetta mutazione IDH1 è associata a un aumento dell’intero genoma nella metilazione del DNA.
La metilazione è il cambiamento chimico nel DNA che nelle persone sane attiva o disattiva specificamente determinati geni e quindi regola la quantità di proteine formate da essi. Se la metilazione del DNA è aumentata, si parla di ipermetilazione. Se questo colpisce i geni responsabili della differenziazione in cellule ematiche mature, non possono essere attivati correttamente e le cellule colpite continuano a dividersi invece di differenziarsi. Il risultato è una progressione più rapida della malattia.
Inoltre, i nuovi risultati della ricerca sui tumori cerebrali forniscono ora la prova che l’ipermetilazione può anche causare un’alterazione della struttura spaziale del DNA nel nucleo cellulare e che ciò può portare all’attivazione di geni rilevanti per il cancro in pazienti con tumori cerebrali con mutazione IDH1.
Nel nuovo lavoro di ricerca, gli scienziati di Kiel hanno studiato se questi cambiamenti 3D nel DNA svolgono anche un ruolo nello sviluppo della leucemia.
“Abbiamo scoperto che l’ipermetilazione non riguarda solo i geni di differenziazione noti, ma può anche verificarsi nei siti di legame per le cosiddette proteine leganti CTCF. Normalmente, questi siti di legame determinano il modo in cui il DNA si dispone spazialmente, con le proteine leganti vicine che tagliano i circuiti del DNA , che quindi isolano determinati geni da altre informazioni genetiche”, afferma la Dott.ssa Sophie Steinhäuser, ricercatrice associata nel gruppo Functional Genomics of Acute Leukemias.
“Tuttavia, a causa della metilazione difettosa in tali siti di legame, i circuiti non possono essere formati correttamente e i geni precedentemente isolati possono ora entrare in contatto con elementi attivanti all’esterno e attivarsi”, continua Steinhäuser.
Nei pazienti con LMA che ospitano la mutazione IDH1, ciò provoca una sovraregolazione di un gene, PDGFRA, che appartiene alla famiglia delle tirosin-chinasi. Questi enzimi fanno parte del sistema dei recettori cellulari e trasmettono segnali di crescita cellulare, che è rilevante anche nel contesto del cancro. Nel contesto della LMA, la sovraregolazione di PDGFRA è infatti associata a una prognosi peggiore per i pazienti con mutazione IDH1.
Per stabilire una connessione tra l’attivazione del gene PDGRFA e la rottura dell’architettura del DNA, i ricercatori hanno lavorato con un cosiddetto modello cellulare. Hanno usato l’editing del genoma per generare cellule tumorali del sangue con una mutazione IDH1 e hanno osservato che il gene rilevante per il cancro era presente anche in numero maggiore in queste cellule artificiali.
Vedi anche:Leucemia mieloide acuta: scoperti i meccanismi della patogenesi
“Abbiamo quindi esaminato la metilazione del DNA nel nostro modello cellulare e siamo stati in grado di dimostrare che uno dei siti di legame che racchiude il gene PDGFRA era effettivamente metilato nelle cellule mutate, quindi l’isolamento del gene è stato interrotto”, afferma Steinhäuser. I ricercatori vedono questo come una conferma che questo meccanismo svolge un ruolo nel potenziale di promozione del cancro della mutazione IDH1 che era precedentemente sconosciuta.
Potenziali approcci terapeutici per la LMA con mutazioni IDH1
Identificando questo nuovo processo, i ricercatori hanno trovato un approccio che potrebbe potenzialmente essere utilizzato per migliorare le opzioni di trattamento della leucemia mieloide acuta. In linea di principio, le tirosina chinasi possono essere inibite per sopprimere la crescita cellulare incontrollata e questa opzione è già utilizzata in altri tumori. “In vari esperimenti, abbiamo testato un farmaco già approvato per l’inibizione della tirosin-chinasi su cellule leucemiche con mutazione IDH1“, spiega Baldus, capo del gruppo di lavoro di genomica funzionale delle leucemie acute presso la Facoltà di Medicina.
“Sia nel modello di cellule artificiali che negli studi in vivo con animali da esperimento, abbiamo osservato che il farmaco ha causato una riduzione delle cellule leucemiche nel sangue, nel midollo osseo e nella milza. Questo è un approccio potenzialmente promettente che potrebbe essere preso in considerazione in futuro per un trattamento più specifico della leucemia mieloide acuta associata alla mutazione IDH1″, afferma Baldus, Direttore della Clinica per la medicina interna II e membro del consiglio di amministrazione dell’University Cancer Center Schleswig-Holstein (UCCSH).
Nella ricerca futura, gli scienziati vogliono indagare ulteriormente su questi approcci al fine di sviluppare opzioni terapeutiche mirate per questo gruppo di pazienti affetti da LMA che sono particolarmente a rischio con l’aumentare dell’età.
Fonte:Leukemia
