(Leucemia mieloide acuta-Immagine: astratto grafico. Credito: cellula cancerosa (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.02.006).
Per trattare meglio i pazienti con diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA), è necessario comprendere meglio i processi patologici e anche i sottotipi esistenti della malattia. Con l’aiuto dell’analisi del proteoma e del genoma, i ricercatori del Max Planck Institute (MPI) of Biochemistry di Martinsried, insieme ai partner di cooperazione dell’Ospedale universitario di Francoforte sul Meno, hanno scoperto un nuovo sottotipo. Questo sottogruppo contiene livelli elevati di proteine mitocondriali e quindi ha alterato il metabolismo mitocondriale. Queste cosiddette cellule mito-LMA possono essere combattute in modo più efficace negli esperimenti di laboratorio con l’aiuto di inibitori della respirazione mitocondriale rispetto ai convenzionali agenti chemioterapici.
Lo studio è stato pubblicato su Cancer Cell.
Identificazione di sottotipi di LMA molecolare
La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore aggressivo originato dalle cellule del sangue. Quando le cellule del sangue immature nel midollo osseo acquisiscono determinate aberrazioni nel loro genoma, diventano maligne e invadono il midollo osseo, il luogo in cui normalmente vengono prodotte le cellule del sangue. Di conseguenza, le cellule del sangue normali vengono soppresse dalle cellule leucemiche e questo porta a infezioni, sanguinamento e infine alla morte dei pazienti. La maggior parte dei pazienti con diagnosi di LMA viene sottoposta a chemioterapia.
Negli ultimi decenni gli studi genomici hanno identificato i sottotipi molecolari della malattia aprendo così una prospettiva per approcci terapeutici personalizzati nella LMA. Di conseguenza, medici e ricercatori ora distinguono diversi sottotipi di LMA genomica e per alcuni di essi ora usano persino terapie specifiche. Queste scoperte hanno sicuramente rivoluzionato la comprensione molecolare della malattia. Tuttavia, nonostante questi progressi, la prognosi per la LMA rimane scarsa, evidenziando la forte necessità medica di una comprensione più profonda della fisiopatologia della condizione e di ulteriori terapie innovative e più efficienti.
Dati proteomici e genomici dalla spettrometria di massa
In un approccio interdisciplinare, Matthias Mann (MPI of Biochemistry), Thomas Oellerich e Hubert Serve (entrambi Ospedale universitario di Francoforte, DKTK e DKFZ) hanno studiato se il proteoma delle cellule della LMA potrebbe aiutare nell’identificazione di sottotipi di malattie, biomarcatori e approcci terapeutici. Per studiare i profili di espressione proteica nella LMA, il team ha utilizzato la spettrometria di massa, una tecnologia che consente di identificare e quantificare le proteine rilevandone il peso specifico. Parallelamente, hanno caratterizzato il genoma delle cellule LMA mediante tecnologie di sequenziamento del DNA e dell’RNA.
Combinando i dati proteomici e genomici, sono stati identificati diversi sottotipi di LMA proteogenomici, ciascuno dei quali rappresentava caratteristiche biologiche specifiche. È importante sottolineare che un sottotipo era evidente solo a livello di proteoma e quindi non era stato scoperto prima. Questo sottotipo era caratterizzato da un’elevata espressione di proteine mitocondriali, un metabolismo mitocondriale ricablato e una resistenza clinica alla chemioterapia, ed era per questo motivo chiamato Mito-LMA. Poiché i mitocondri sono le centrali elettriche all’interno delle cellule, il team di ricerca ha ulteriormente studiato se le alterazioni metaboliche specifiche della malattia nel sottotipo Mito-LMA possono essere sfruttate terapeuticamente. In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che i farmaci che interferiscono con la respirazione mitocondriale come l’inibitore BCL2 Venetoclax sono altamente efficaci nella coltura cellulare Mito-LMA e quindi potrebbero essere una terapia più efficace rispetto ai chemioterapici tradizionali. Successivamente, è ora possibile verificare se i risultati di laboratorio sono confermabili anche negli studi clinici sui pazienti.
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Nuovi approcci terapeutici per la LMA attraverso la cooperazione interdisciplinare
I primi autori dello studio, Ashok Kumar Jayavelu, (ex MPI di Biochimica e ora capogruppo presso il Centro tedesco di ricerca sul cancro, DKFZ, Heidelberg), Sebastian Wolf (Ospedale universitario di Francoforte) e Florian Buettner (Ospedale universitario di Francoforte, DKTK e DKFZ). ) concordano: “La LMA è una malattia molto aggressiva ed è uno dei tumori del sangue più comuni negli adulti. Combinando la nostra esperienza clinica, di base e di scienza dei dati, siamo stati in grado di scoprire la fisiopatologia della malattia, il sottotipo Mito-LMA, che probabilmente potrebbe influenzare la nostra comprensione della condizione e anche i futuri sviluppi clinici”.
Hubert Serve afferma: “Questa scoperta è diventata possibile grazie alla stretta collaborazione tra i medici dell’Università di Francoforte e la Study Alliance Leukemia (SAL), una rete nazionale dedicata a migliorare il trattamento della leucemia mieloide acuta, e scienziati di base. Ci aiuterà a capire perché alcuni pazienti rispondono meglio di altri a diverse forme di terapia”.
Matthias Mann e Thomas Oellerich aggiungono inoltre: “La scoperta del sottotipo Mito-LMA dimostra il forte potenziale della tecnologia proteomica basata sulla spettrometria di massa per l’identificazione di biomarcatori clinicamente rilevanti e bersagli farmacologici. Il nostro studio mostra chiaramente che i dati genomici e proteomici sono complementari l’un l’altro, consentendoci così di chiarire aspetti finora non descritti della biologia delle malattie e di nominare approcci terapeutici innovativi. Il nostro approccio ha portato alla scoperta di nuovi sottotipi di LMA molecolari con rilevanza clinica e quindi fornisce una nosologia proteomica come base per una migliore comprensione molecolare e classificazione clinica della leucemia mieloide acuta”.
Fonte:Cancer Cell
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