Un farmaco comune ed economico può essere usato per contrastare la resistenza al trattamento nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA), una delle forme più comuni di tumore del sangue. Questa è la conclusione di uno studio su topi e cellule del sangue umano condotto presso Karolinska Institutet e SciLifeLab e pubblicato sulla rivista medica EMBO Molecular Medicine. I ricercatori lanceranno ora uno studio clinico per testare il nuovo trattamento di combinazione nei pazienti.
La leucemia indica un gruppo di tumori del sangue che provocano quantità in eccesso di globuli bianchi. Esistono forme croniche di leucemia che progrediscono lentamente per molti anni e forme acute che si evolvono rapidamente. La LMA colpisce ogni anno più di 20.000 persone negli Stati Uniti e il tasso di mortalità è elevato, specialmente nei pazienti più anziani.
Uno dei farmaci più comuni per il trattamento della Leucemia Mieloide Acuta (LMA) è la Citarabina (ara-C), un farmaco citotossico che interferisce con la replicazione del DNA. Tuttavia, molti pazienti non rispondono al trattamento perché le loro cellule leucemiche esprimono alti livelli dell’enzima SAMHD1 che scompone il metabolita attivo della citarabina, ara-CTP. Questi pazienti hanno un tasso di sopravvivenza significativamente peggiore rispetto ai pazienti con bassi livelli leucemici di SAMHD1. Pertanto, una strategia promettente per migliorare il trattamento della LMA è inibire gli effetti di questo enzima sulla Citarabina.
In questo studio, i ricercatori hanno testato l‘impatto di oltre 33.000 sostanze diverse sulla capacità di SAMHD1 di abbattere l’ara-CTP nelle cellule di leucemia trattate con Citarabina. L’esperimento ha portato all’identificazione di tre diverse sostanze, i cosiddetti inibitori della ribonucleotide reduttasi (RNRi) che hanno ridotto la capacità di SAMHD1 di disattivare l’ara-CTP: idrossiurea, gemcitabina e triapina. L’aggiunta di una di queste tre sostanze ha migliorato significativamente l’effetto del trattamento con Citarabina in campioni di cellule con livelli elevati di SAMHD1. Questo era vero per i campioni LMA di adulti e bambini.
“Nei topi LMA abbiamo anche visto che la sopravvivenza mediana era significativamente prolungata quando la citarabina era combinata con un inibitore della RNR”, dice Nikolas Herold, ricercatrice presso il Dipartimento di salute delle donne e dei bambini presso il Karolinska Institutet in Svezia.
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L’ Idrossiurea è un farmaco economico che viene utilizzato per trattare malattie del sangue come la LMA. Tuttavia, non è stato sistematicamente usato in combinazione con la Citarabina. La gemcitabina è un potente farmaco che viene usato per trattare molti tipi diversi di tumori, ma può essere tossico se somministrato ripetutamente. La triapina è un farmaco attualmente sottoposto a studi clinici per il trattamento del cancro. Negli studi sugli animali, le terapie combinate non hanno mostrato effetti collaterali in eccesso oltre a quelli già stabiliti nei trattamenti con Citarabina.
Il gruppo di ricerca sta ora pianificando di andare avanti con uno studio clinico che valuterà l’effetto della combinazione del trattamento LMA standard con l’Idrossiurea in pazienti con diagnosi recente. Lo studio sarà condotto in collaborazione con il gruppo svedese e inizierà a reclutare pazienti entro poche settimane.
“L’idrossiurea è un farmaco approvato che è già utilizzato per trattare la LMA, quindi riteniamo che abbia un grande potenziale”, afferma Nikolas Herold. “Se i nostri risultati di ricerca potranno essere confermati negli studi clinici, il trattamento della LMA potrebbe essere significativamente migliorato anche nei paesi in via di sviluppo con risorse limitate poiché l’idrossiurea è priva di brevetti e non costa più dell’ibuprofene”.
I ricercatori sono stati anche in grado di mostrare come gli inibitori della RNR hanno influenzato meccanicamente i livelli di SAMHD1. Questi farmaci cambiano la composizione intracellulare dei deossinucleosidi trifosfati (dNTP), che sono elementi costitutivi delle molecole. Poiché SAMHD1 ha bisogno di dNTP per attivare la sua attività enzimatica, ciò abroga efficacemente la sua capacità di abbattere ara-CTP.
Lo studio è il risultato di una collaborazione internazionale con ricercatori provenienti da Svezia, Germania, Stati Uniti e Corea del Sud e ha anche coinvolto ricercatori di SciLifeLab, un hub nazionale per le bioscienze molecolari in Svezia.
Fonte, EMBO Molecular Medicine
