Leucemia linfatica cronica-Immagine Credit Public Domain.
Il sequenziamento dell’RNA è diventato una pietra miliare nello studio dell’espressione genica, offrendo spunti che vanno oltre la semplice abbondanza di trascrizioni di mRNA. Un’area di crescente interesse è lo splicing alternativo, un processo che consente a un singolo gene di produrre più varianti di trascrizione e quindi isoforme proteiche con funzioni potenzialmente diverse.
Nella leucemia linfatica cronica (LLC), le mutazioni nel gene del fattore di splicing SF3B1 sono ben documentate, ma le implicazioni più ampie delle mutazioni SF3B1 sono poco esplorate.
Impatto funzionale delle mutazioni SF3B1 sul complesso di rimodellamento della cromatina ncBAF attraverso lo splicing alterato
In uno studio pubblicato su Leukemia, i ricercatori del gruppo di ricerca di genetica clinica del Dipartimento di medicina e chirurgia molecolare, hanno condotto un’analisi approfondita delle mutazioni SF3B1 nella leucemia linfatica cronica (LLC).
Il team, guidato dal Dott. Richard Rosenquist Brandell, Professore di genetica clinica, si è concentrato su uno specifico sottogruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC): quelli con una forma clinicamente aggressiva della malattia in cui le mutazioni SF3B1 si riscontrano fino al 50%.
Utilizzando il sequenziamento dell’RNA di campioni di 35 pazienti, il team ha identificato eventi di splicing significativi associati a queste mutazioni, rivelando molteplici eventi di splicing che interessano il complesso di rimodellamento della cromatina BAF non canonico (ncBAF), un importante regolatore epigenetico che controlla l’accessibilità del DNA e influenza l’espressione genica alterando la struttura della cromatina.
Ciò includeva eventi di splicing nella subunità del complesso ncBAF BRD9 e otto ulteriori interattori ncBAF. I risultati sono stati ulteriormente convalidati tramite analisi di sequenziamento RNA a lettura lunga e sequenziamento RNA esteso di campioni di 139 pazienti con CLL, consolidando l’associazione tra mutazioni SF3B1 e questi eventi di splicing.
Risultati principali: il ruolo di BRD9 nella leucemia linfatica cronica (LLC)
Questo studio è particolarmente degno di nota per la sua enfasi sul complesso ncBAF, un’area che finora ha ricevuto un’attenzione limitata nella ricerca sulla CLL. Una delle scoperte più intriganti dello studio è l‘identificazione di una variante alternativa di splicing BRD9 che ha prodotto un’isoforma proteica con una struttura C-terminale alterata.
Questa isoforma ha mostrato una maggiore interazione con il complesso ncBAF, mostrando al contempo un legame ridotto con altre proteine importanti, tra cui SPEN, BRCA2 e CHD9.
“Si tratta di un passo avanti significativo nella nostra comprensione della patobiologia della leucemia linfatica cronica”, ha spiegato il Dott. Brandell.“Le mutazioni SF3B1 sono state a lungo collegate a una prognosi sfavorevole nella CLL. Il nostro studio evidenzia un nuovo meccanismo patobiologico mediante il quale la disregolazione dello spliceosoma causata dalle mutazioni SF3B1 altera la rete di interazione del complesso ncBAF, contribuendo potenzialmente alla natura aggressiva della CLL con mutazione SF3B1“.
La ricerca evidenzia la necessità di strumenti di splicing avanzati
Lo studio evidenzia anche l’importanza dello splicing alternativo nella ricerca sul cancro. Blaz Oder, uno dottorando e primo autore congiunto, ha osservato: “La maggior parte degli studi di sequenziamento dell’RNA nella CLL si concentrano prevalentemente sui cambiamenti dell’espressione genica, ma il nostro lavoro dimostra l’importanza dello splicing alternativo, una dimensione spesso trascurata ma importante nella biologia del cancro, specialmente nel contesto delle mutazioni del fattore di splicing come SF3B1“.
La scoperta di questi eventi di splicing sottolinea la necessità di strumenti di ricerca più specializzati per studiare lo splicing alternativo nel cancro.
“Per comprendere appieno malattie complesse come la leucemia linfatica cronica (LLC), dobbiamo sviluppare database di splicing specifici per ogni malattia ed espandere i set di dati pubblici per includere la dimensione dello splicing”, ha affermato il Dott. Daniel Hägerstrand, coautore dello studio.“Il nostro lavoro, che ha utilizzato anche set di dati disponibili al pubblico, sottolinea il potenziale dei dati già pubblicati e l’importanza di esplorare ulteriormente queste preziose risorse“.
Implicazioni per la futura ricerca sulla leucemia linfatica cronica (LLC)
Le scoperte del team hanno importanti implicazioni per la ricerca futura, evidenziando in particolare il ruolo specifico di BRD9 nella CLL. La scoperta della nuova isoforma di BRD9 e le interazioni alterate del complesso di rimodellamento della cromatina ncBAF suggeriscono che BRD9 potrebbe essere un potenziale bersaglio terapeutico per la CLL con mutazione SF3B1.
Lo studio ha dimostrato che la deplezione di BRD9 sensibilizza sia le linee cellulari sia le cellule primarie della leucemia linfatica cronica (LLC), sebbene siano necessarie ulteriori indagini per comprendere meglio il potenziale terapeutico e il modo migliore per sfruttare questi risultati.
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Più in generale, la ricerca sottolinea l’importanza delle mutazioni SF3B1 nel comportamento aggressivo della leucemia linfatica cronica (LLC) e richiama l’attenzione sull’importanza dello splicing alternativo nella biologia del cancro in generale.
Fonte: Leukemia
