Leucemia: la vitamina C può incoraggiare la morte delle cellule staminali

La vitamina C può “indurre” le cellule staminali difettose nel midollo osseo a maturare e morire normalmente, invece di moltiplicarsi per causare diversi tipi di leucemia, secondo la ricerca condotta da ricercatori del Perlmutter Cancer Center di NYU Langone Health, pubblicata online il 17 agosto dalla rivista Cell.

Alcuni cambiamenti genetici sono noti per ridurre la capacità di un enzima chiamato TET2 di incoraggiare le cellule staminali a diventare cellule del sangue mature, che alla fine muoiono, in molti pazienti con alcuni tipi di leucemia.

Il nuovo studio ha scoperto che la vitamina C ha attivato la funzione TET2 nei topi progettati per essere carenti nell’enzima.

“Siamo eccitati dalla prospettiva che la vitamina C ad alte dosi potrebbe diventare un trattamento sicuro per le malattie del sangue causate da cellule staminali con deficit di TET2, probabilmente in combinazione con altre terapie mirate”, spiega l’autore dello studio Benjamin G. Neel, Professore presso il Dipartimento di Medicina e Direttore del Centro di ricerca sul Cancro Perlmutter.

I cambiamenti nel codice genetico (mutazioni) che riducono la funzione TET2 sono presenti nel 10 per cento dei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML), 30 per cento di quelli con una forma di pre-leucemia chiamata sindrome mielodisplastica e in quasi il 50 per cento dei pazienti con leucemia mielomocitica cronica. Tali cancri causano anemia, rischio di infezione e sanguinamento, mentre le cellule staminali anomale si moltiplicano nel midollo osseo fino a interferire con la produzione di cellule del sangue.

Interruttore della morte cellulare

I risultati dello studio ruotano intorno alla relazione tra TET2 e citosina (una delle tre basi azotate pirimidiniche che formano i nucleotidi degli acidi nucleici DNA e RNA), una delle quattro “lettere” dell’ acido nucleico che compongono il codice del DNA nei geni. Ogni tipo di cellula ha gli stessi geni, ma ognuna riceve diverse istruzioni per attivare solo quelli necessari in un determinato contesto cellulare.

Questi meccanismi epigenetici di regolazione, includono la metilazione del DNA, una modificazione epigenetica del DNA. Il processo consiste nel legame di un gruppo metile (-CH₃) ad una base azotata. Differenti basi azotate possono subire questo tipo di modifica per diverse funzioni.

La rimozione dei gruppi metilici sintonizza anche l’espressione genica nelle cellule staminali, che possono maturare, specializzarsi e moltiplicarsi per diventare muscoli, ossa, nervi o altri tipi di cellule. Il midollo osseo mantiene cellule staminali a disposizione in età adulta, pronte a diventare cellule sostitutive quando è necessario. Nella leucemia, il malfunzionamento di segnali che normalmente indicano ad una cellula staminale del sangue di maturare, lasciano che essa si moltiplichi infinitamente e si “auto-rinnovi” invece di produrre normali globuli bianchi necessari per combattere le infezioni.

L’enzima studiato in questa relazione, Tet metilcitosina diossigenasi 2 (TET2), consente una modifica della struttura molecolare (ossidazione) dei gruppi metilici necessari per essere rimossi dalle citosine. Questa “demetilazione” si rivolge a geni che consentono di maturare alle cellule staminali e di avviare l’autodistruzione come parte del normale processo.

” Questo processo serve come meccanismo di sicurezza anti-cancro, ma è interrotto nei pazienti con tumore del sangue con mutazioni TET2″, spiega Neel.

Per determinare l’effetto di mutazioni che riducono la funzione di TET2 nelle cellule staminali anomale, il team di ricerca ha modificato geneticamente i topi in modo che gli scienziati potessero spegnere il gene TET2.

Tecniche di biologia molecolare per spegnere TET2 nei topi hanno causato un comportamento anomalo delle cellule staminali. Notevolmente, questi cambiamenti sono stati invertiti quando l’espressione di TET2 è stata ripristinata da un trucco genetico.

Precedenti lavori hanno dimostrato che la vitamina C potrebbe stimolare l’attività di TET2 e dei suoi parenti TET1 e TET3. 

Poiché solo una delle due copie del gene TET2 in ogni cellula staminale è di solito coinvolta nelle malattie del sangue TET2 mutante, gli autori hanno ipotizzato che dosi elevate di vitamina C, che possono essere somministrate solo per via endovenosa, potrebbero invertire gli effetti della carenza di TET2 rivolgendosi all’azione del restante gene funzionale.

Infatti, i ricercatori hanno trovato che la vitamina C ha ripristinato la funzione di TET2  come se fosse stata ripristinata geneticamente. Promuovendo la demetilazione del DNA, le cellule staminali indotte da una dose elevata di vitamina C, hanno anche soppresso la crescita delle cellule staminali del cancro di pazienti umani con leucemia, impiantate nei topi.

“Afferma il primo autore dello studio Luisa Cimmino, Professore presso il Dipartimento di Patologia della NYU Langone Health: “Abbiamo deciso di combinare la vitamina C con un inibitore PARP, un tipo di farmaco noto per causare la morte delle cellule tumorali, bloccando la riparazione del danno al DNA e già approvato per il trattamento di alcuni pazienti con tumore ovarico”.

I ricercatori hanno scoperto che la combinazione ha avuto un effetto migliore sulle cellule staminali della leucemia rispetto al solo trattamento con la vitamina C e ha indotto ulteriormente le cellule staminali dall’auto-rinnovamento verso la maturità e la morte cellulare.

” I risultati dello studio suggeriscono inoltre che la vitamina C potrebbe guidare le cellule staminali leucemiche senza mutazioni TET2 verso la morte”, dice Cimmino.

“Il nostro team sta lavorando per identificare sistematicamente i cambiamenti genetici che contribuiscono al rischio di leucemia in gruppi significativi di pazienti”, afferma il corrispondente autore Iannis Aifantis, Dottore di ricerca, Professore e Presidente del Dipartimento di Patologia presso NYU Langone Health. “Questo studio aggiunge il target della demetilazione del DNA anomalo alla nostra lista di potenziali nuovi approcci di trattamento”.

Fonte: Medicalnews