(Leucemia infantile-immagine:TET2 è un nuovo soppressore del tumore in T-ALL.Credito: DOI: 10.1073/pnas.2110758118).
Un nuovo studio dell’Università di Linköping ha dimostrato che il gene inibitore del tumore TET2 è silenziato in una grande frazione dei casi di leucemia linfoblastica acuta (ALL) nei bambini. Gli scienziati hanno dimostranìto che il gene può essere riattivato mediante il trattamento con un farmaco esistente, 5-Azacitidina.
I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista scientifica PNAS, suggeriscono che 5-azacitidina può funzionare come terapia mirata per la leucemia linfoblastica acuta nei bambini.
“La leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) è una malattia devastante per i bambini affetti e le loro famiglie. Uno su cinque bambini colpiti non sopravvive alla malattia. L’obiettivo finale della mia ricerca è garantire che tutti i bambini possano essere curati . La nostra scoperta potrebbe aprire la strada a studi clinici su 5-azacitidina come nuova terapia per questa malattia poco conosciuta. Più opzioni di trattamento abbiamo per T-ALL, più possibilità abbiamo di sconfiggere questo cancro aggressivo“, afferma Colm Nestor, docente senior presso il Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche dell’Università di Linköping, che ha guidato lo studio.
Una delle caratteristiche delle cellule cancerose è che perdono la loro identità cellulare. È come se avessero dimenticato che dovrebbero essere, per esempio, una cellula del fegato, una cellula del cervello o una cellula del sistema immunitario. Uno dei motivi di questa perdita di identità è che i geni che dovrebbero essere attivi in un certo tipo di cellula sono stati spenti (tacitati), mentre altri geni sono stati erroneamente attivati. L’attivazione e la disattivazione dei geni è controllata da un processo noto come modifiche epigenetica, in cui piccoli gruppi chimici sono attaccati e rimossi dal DNA. Una di queste modifiche epigenetiche è la metilazione del DNA. È noto da tempo che il modello di metilazione del DNA è spesso alterato nelle cellule tumorali, e per questo motivo, i farmaci che modificano la metilazione del DNA sono interessanti come potenziali trattamenti per il cancro.
Nello studio pubblicato di recente, i ricercatori erano interessati a un enzima, TET2 che rimuove i gruppi metilici dal DNA. Il gene che codifica per TET2 è mostra spesso mutazioni nelle leucemie adulte. Al contrario, mutazioni dannose in TET2 sono molto rare nei bambini T-LLA. Ciò ha portato i ricercatori a ipotizzare che la funzione di TET2 potrebbe essere influenzata in modo diverso nelle leucemie infantili. I ricercatori hanno analizzato i modelli di espressione genica nelle cellule tumorali di oltre 300 pazienti con T-LLA e hanno scoperto che il gene TET2 era silenziato in una grande frazione di casi. Si è scoperto che il gene TET2 veniva spesso messo a tacere attraverso la metilazione. Gli scienziati hanno quindi deciso di trattare le cellule tumorali in coltura con il farmaco 5-azacitidina, che rimuove i gruppi metilici dal DNA. Questo farmaco è usato per trattare alcune leucemie negli adulti.
“Abbiamo scoperto che un tipo di cellula T-LLA il cui DNA sembra essere altamente metilato, è più sensibile all’Azacitidina rispetto ad altre cellule che non sono altamente metilate. Il farmaco in realtà riattiva TET2 silenziato demetilandolo, quindi questo potrebbe essere una terapia mirata per un sottoinsieme di casi. Suggeriamo che l’Azacitidina possa avere un effetto raddoppiato in queste cellule, poiché sia il farmaco stesso che TET2 uccidono le cellule tumorali demetilando il genoma“, afferma Colm Nestor.
Poiché la 5-azacitidina è già stata approvata come farmaco, i ricercatori sperano che il percorso dai risultati preclinici in laboratorio al trattamento effettivo dei bambini con T-LLA possa essere molto più breve di quanto richiesto per lo sviluppo di un nuovo farmaco.
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“Gli agenti chemioterapici hanno un effetto ampio e possono essere utilizzati per molti pazienti, ma uccidono anche le cellule sane e possono dar luogo a gravi effetti indesiderati. Il trattamento mirato, invece, funziona solo per una piccola frazione di pazienti, ma è estremamente specifico. Abbiamo bisogno di un arsenale di farmaci da utilizzare per i pazienti che soffrono di ricadute e per coloro il cui cancro non risponde alla chemioterapia “, afferma Colm Nestor.
Questa ricerca sulla leucemia infantile è in una fase iniziale. I ricercatori LiU ora continueranno con gli esperimenti per determinare gli effetti dell’attivazione di TET2 in queste cellule tumorali. Un’altra domanda è se la 5-Azacitidina potrà funzionare come terapia mirata in altri tipi di cancro. Il gruppo di ricerca spera che la scoperta possa ispirare altri ricercatori a testare la terapia in studi clinici. “Il fatto che possiamo mirare alla perdita di TET2 usando il farmaco 5-Azacitidina mi fa sperare che questo trattamento possa aiutare i pazienti con T-LLA in futuro”, afferma Maike Bensberg, Ph.D. studente alla Linköping University e uno dei ricercatori dello studio.
Fonte:PNAS
