Lenacapavir blocca l’HIV sul nascere

Poco più di un anno fa, l’Unione Europea e la Food and Drug Administration statunitense hanno approvato un nuovo farmaco antiretrovirale volto a combattere le infezioni da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Chiamato Lenacapavir, questo farmaco rappresenta il primo del suo genere a colpire specificamente il guscio protettivo del virus HIV, noto come capside dell’HIV, offrendo un nuovo approccio al trattamento per i pazienti.

Un team internazionale guidato da ricercatori dell’UNSW di Sydney ora ha i dettagli su come questo nuovo farmaco spinge il capside dell’HIV al punto di rottura, fermando il virus sul suo cammino. I meccanismi molecolari scoperti sono stati pubblicati sulla rivista eLife e potrebbero aiutare a perfezionare e progettare terapie antivirali più efficaci.

L’HIV racchiude il suo materiale genetico in un rivestimento proteico per salvaguardare il virus mentre converte il suo RNA genomico in DNA nel percorso verso il nucleo dopo essere entrato nella cellula bersaglio. Sviluppato dalla società biofarmaceutica Giliad Sciences, il Lenacapavir è stato progettato per contrastare proprio questa protezione offerta dal capside. E questo farmaco potente e ad azione prolungata è la prima, e finora l’unica, terapia anti-HIV approvata a farlo.

“Il fatto che il capside svolga un ruolo centrale in più fasi del ciclo di vita virale e quindi rappresenti un ottimo bersaglio farmacologico, è un concetto emerso solo negli ultimi anni”, ha affermato il Professor Till Böcking, che ha guidato il team insieme al Dottor David Jacques.

Costruirli è difficile abbatterli

Combinando studi sulle infezioni cellulari con l’imaging di singole molecole, i ricercatori hanno dimostrato come il Lenacapavir abbia interrotto il ciclo di vita dell’HIV. Alcuni hanno teorizzato che il farmaco indurisce il capside per bloccare il virus, impedendogli così di stabilire un’infezione. Invece, il team ha visto che il capside, fortificato dal farmaco, diventava in realtà molto fragile.

“Quello che abbiamo scoperto è che questa iper-stabilizzazione porta effettivamente a una rottura prematura del capside, prima che il virus possa finire di convertire il suo RNA in DNA“, ha detto il Professor Böcking.

Nella cellula bersaglio, il capside si romperebbe prima che il virus raggiunga il nucleo, lasciando il materiale genetico esposto all’ambiente ostile nel citoplasma della cellula ospite. Per studiare l’effetto del lenacapavir sui singoli capsidi nel tempo, il team ha lavorato con particelle non infettive simili all’HIV prodotte dalle cellule.

“Con la nostra configurazione al microscopio, possiamo osservare l’integrità dei capsidi. Monitorando il rilascio dei tag fluorescenti caricati nel capside, possiamo capire esattamente quando si rompe“, ha affermato il Dottor Walsh, uno degli autori principali dello studio.

Con il Dr. Leo James e altri colleghi del Laboratorio di Biologia Molecolare nel Regno Unito, il team ha anche esaminato la costruzione di nuovi capsidi, ricreando un processo che avrebbe luogo dopo che le nuove copie del genoma virale sarebbero state raggruppate per essere rilasciate da virus infetti. cellule. I ricercatori hanno scoperto che il Lenacapavir sabota l’integrità del capside anche in questa fase del ciclo di vita dell’HIV, accelerando la costruzione del capside per forzare errori di costruzione. I capsidi deformati prodotti non erano in grado di chiudersi correttamente e non riuscivano a proteggere il genoma virale dagli attacchi.

Questo studio non solo risolve il dibattito sulla questione se i farmaci mirati al capside rafforzino o indeboliscano il capside, ma il meccanismo scoperto potrebbe anche essere sfruttato per prendere di mira altri virus che costruiscono capsidi per ripararsi dalle difese dell’ospite.

Spiegano gli autori:

“La cellula è un ambiente ostile per l’HIV, poiché il genoma del cDNA trascritto inverso è un bersaglio per i sensori immunitari innati che scatenano una potente risposta all’interferone che può sopprimere la replicazione. Perché si verifichi un’infezione produttiva, il genoma a trascrizione inversa deve essere trasportato attraverso il citoplasma, entrare nel nucleo e integrarsi nei siti preferiti della cromatina ospite, il tutto evitando il rilevamento da parte della cellula ospite. Il capside virale facilita queste prime fasi del ciclo di replicazione incapsulando il genoma e gli enzimi virali associati. In tal modo, protegge il genoma dall’essere rilevato e distrutto dalle nucleasi, previene la perdita di enzimi virali dal complesso di trascrizione inversa e forma l’interfaccia attraverso la quale si verificano tutte le interazioni citoplasmatiche e molte nucleari ospite-virus. Il guscio conico del capside è composto da circa 1500 copie della proteina del capside (CA), che si assemblano spontaneamente in un reticolo. Questo reticolo è costituito principalmente da esameri e esattamente da 12 pentameri per formare un cono di fullerene chiuso. Sebbene il capside debba essere sufficientemente stabile da transitare nel compartimento citoplasmatico senza esporre il genoma, deve anche essere in grado di rilasciare il cDNA trascritto inverso al momento opportuno e nella posizione appropriata nel nucleo. Questo processo è chiamato rimozione del rivestimento del capside e la sua regolazione e il suo meccanismo sono poco conosciuti. Recentemente, abbiamo dimostrato che l’uncoating procede attraverso due passaggi distinti in vitro: apertura dei capsidi, in cui l’integrità del cono è compromessa e le proteine ​​incapsidate vengono rilasciate e catastrofico disassemblaggio del reticolo mediante rilascio di CA. Abbiamo anche dimostrato che il reclutamento di cofattori cellulari o il legame di agenti farmacologici al capside possono alterare notevolmente entrambi i processi”.

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“Lenacapavir è ordini di grandezza migliore di qualsiasi altro composto che prende di mira il capside. I nostri risultati forniscono un ottimo esempio di come questo farmaco possa essere così incredibilmente efficace”, ha affermato il Dottor Walsh.

Immagine Credit Public Domain.

Fonte: eLife