Immagine, nei topi con sindrome di Muckle-Well, una condizione infiammatoria causata da mutazioni nei geni NLRP3, il trattamento con un inibitore della chinasi della colina riduce l’infiammazione, come evidenziato dalle milze più piccole sulla destra, rispetto ai topi trattati simulatamente (tre più grandi milza a sinistra). Credito UC San Diego.
L’infiammazione è una risposta fisiologica equilibrata di cui il corpo ha bisogno per eliminare gli organismi invasivi e le sostanze irritanti estranee. Tuttavia, un’infiammazione eccessiva può danneggiare le cellule sane, contribuendo all’invecchiamento e alle malattie croniche.
Per aiutare a tenere sotto controllo l’infiammazione, le cellule immunitarie utilizzano una macchina molecolare chiamata inflammasoma NLRP3.
NLRP3 è inattivo in una cellula sana, ma viene attivato quando i mitocondri della cellula (organuli generatori di energia) sono danneggiati dallo stress o dall’esposizione a tossine batteriche.
Tuttavia, quando l’inflammasoma NLRP3 rimane bloccato nella posizione “on”, può contribuire a un certo numero di condizioni infiammatorie croniche, tra cui gotta, artrosi, malattie del fegato grasso e malattie di Alzheimer e Parkinson. In un nuovo studio sui topi, i ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università della California di San Diego hanno scoperto un approccio unico che potrebbe aiutare a curare alcune malattie infiammatorie croniche: costringere le cellule ad eliminare i mitocondri danneggiati prima che attivino l’inflammasoma NLRP3.
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Lo studio, pubblicato l’11 aprile 2019 da Cell Metabolism, è stato condotto dall’autore senior Michael Karin, Distinguished Professor di Farmacologia e Patologia e Ben e Wanda Hildyard Chair per le malattie mitocondriali e metaboliche alla scuola di medicina UC San Diego e dl primo autore Elsa Sanchez-Lopez, ricercatrice postdoctoral nel laboratorio di Karin.
In uno studio del 2018 pubblicato su Nature, il team di Karin aveva dimostrato che i mitocondri danneggiati attivano l’inflammasoma NLRP3. I ricercatori hanno anche scoperto che l’inflammasoma NLRP3 viene disattivato quando i mitocondri vengono rimossi dal processo di riciclaggio dei rifiuti interni della cellula, chiamato mitofagia.
“Successivamente, ci siamo chiesti se fosse possibile ridurre l’infiammazione eccessiva dannosa inducendo intenzionalmente la mitofagia che eliminerebbe i mitocondri danneggiati e dovrebbe a sua volta inibire preventivamente l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3“, ha detto Karin. “Ma al momento non avevamo un buon modo per indurre la mitofagia”.
Più recentemente, Sanchez-Lopez stava studiando come i macrofagi regolano il loro assorbimento della colina, un nutriente fondamentale per il metabolismo, quando ha scoperto qualcosa che può indurre la mitofagia: un inibitore dell’enzima colina chinasi (ChoK). Con ChoK inibito, la colina non è più incorporata nelle membrane mitocondriali. Di conseguenza, le cellule percepiscono i mitocondri come danneggiati e se ne liberano attraverso la mitofagia.
“Finalmente, eliminando i mitocondri danneggiati con gli inibitori del ChoK, siamo stati in grado di inibire l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3“, ha detto Karin.
Per testare la loro nuova capacità di controllare l’inflammasoma NLRP3 in un sistema vivente, i ricercatori si sono rivolti ai topi. Hanno scoperto che il trattamento con gli inibitori del ChoK preveniva l’infiammazione acuta causata dall’acido urico (il cui accumulo innesca la gotta) e da una tossina batterica.
Con diverse misure, il trattamento con inibitore di ChoK ha anche invertito l’infiammazione cronica associata a una malattia genetica chiamata sindrome di Muckle-Well, causata da mutazioni nei geni NLRP3. Una di queste misure è la milza – più grande è la milza, maggiore è l’infiammazione. Le milze dei topi della sindrome di Muckle-Well sono in media due volte più grandi di quelle dei topi normali, ma le dimensioni della loro milza si normalizzano dopo il trattamento con l’inibitore di ChoK.
L’inflammasoma NLRP3 promuove l’infiammazione perché innesca il rilascio di due molecole pro-infiammatorie molto potenti chiamate citochine: l’interleuchina (IL) -1 e IL-18. Secondo Karin, esistono farmaci che possono bloccare IL-1, ma non IL-18. Gli inibitori del ChoK, possono ridurre entrambe le citochine.
“Ci sono diverse malattie, tra cui il lupus e l’artrosi, il cui trattamento richiederà probabilmente una doppia inibizione sia dell’IL-1 che dell’IL-18“, ha spiegto Karin.
Fonte, EurekAlert
