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Lo strumento CRISPR è in grado di riparare il difetto genetico responsabile della malattia immunitaria granulomatosa cronica. Tuttavia, i ricercatori dell’Università di Zurigo hanno ora dimostrato che esiste il rischio di introdurre inavvertitamente altri difetti.
Le forbici molecolari CRISPR hanno il potenziale per rivoluzionare il trattamento delle malattie genetiche. Questo perché possono essere utilizzate per correggere specifiche sezioni difettose del genoma. Sfortunatamente, tuttavia, c’è un problema: in determinate condizioni, la riparazione può portare a nuovi difetti genetici, come nel caso della malattia granulomatosa cronica. Lo ha riferito un team di ricercatori di base e medici del programma di ricerca clinica ImmuGene presso l’Università di Zurigo (UZH).
La malattia granulomatosa cronica è una rara malattia ereditaria che colpisce circa una persona su 120.000. La malattia compromette il sistema immunitario, rendendo i pazienti suscettibili a infezioni gravi e persino pericolose per la vita. È causata dall’assenza di due lettere, chiamate basi, nella sequenza del DNA del gene NCF1. Questo errore determina l’incapacità di produrre un complesso enzimatico che svolge un ruolo importante nella difesa immunitaria contro batteri e muffe.
Lo strumento CRISPR funziona…
Il team di ricerca è ora riuscito a utilizzare il sistema CRISPR per inserire le lettere mancanti nel posto giusto.I ricercatori hanno eseguito gli esperimenti in colture cellulari di cellule immunitarie che presentavano lo stesso difetto genetico delle persone con malattia granulomatosa cronica. “Si tratta di un risultato promettente per l’impiego della tecnologia CRISPR nella correzione della mutazione alla base di questa malattia”, dice Janine Reichenbach, responsabile del team, Prof.ssa di terapia genica somatica presso l’Ospedale pediatrico universitario di Zurigo e l’Istituto di medicina rigenerativa dell’UZH
… ma sfortunatamente non è perfetto
È interessante notare, tuttavia, che alcune delle cellule riparate ora mostravano nuovi difetti. Intere sezioni del cromosoma in cui era avvenuta la riparazione erano mancanti. La ragione di ciò è la speciale costellazione genetica del gene NCF1: è presente tre volte sullo stesso cromosoma, una volta come gene attivo e due volte sotto forma di pseudogeni. Questi hanno la stessa sequenza del NCF1 difettoso e non vengono normalmente utilizzati per formare il complesso enzimatico.
Nell’editing genetico, le forbici molecolari di CRISPR non riescono a distinguere tra le diverse versioni del gene e quindi occasionalmente tagliano il filamento di DNA in più punti sul cromosoma, sia nel gene NCF1 attivo che negli pseudogeni. Quando le sezioni vengono successivamente riunite, interi segmenti genici potrebbero essere disallineati o mancanti. Le conseguenze mediche sono imprevedibili e, nel caso peggiore, contribuiscono allo sviluppo della leucemia. “Questo richiede cautela quando si utilizza la tecnologia CRISPR in un contesto clinico”, afferma Reichenbach.
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Ricercato metodo più sicuro
Per ridurre al minimo il rischio, il team ha testato una serie di approcci alternativi, tra cui versioni modificate dei componenti CRISPR. I ricercatori hanno anche esaminato l’utilizzo di elementi protettivi che riducono la probabilità che le forbici genetiche taglino il cromosoma in più siti contemporaneamente. Sfortunatamente, nessuna di queste misure è stata in grado di prevenire completamente gli effetti collaterali indesiderati.
“Questo studio evidenzia sia gli aspetti promettenti che quelli impegnativi delle terapie basate su CRISPR“, afferma il coautore Martin Jinek, professore presso il Dipartimento di biochimica dell’UZH. Afferma che lo studio fornisce preziose informazioni per lo sviluppo di terapie di editing genetico per la malattia granulomatosa cronica e altri disturbi ereditari. “Tuttavia, sono necessari ulteriori progressi tecnologici per rendere il metodo più sicuro ed efficace in futuro”.
