La vera causa della malattia di Parkinson è ancora un mistero per i ricercatori, anche se sanno che in molti pazienti una proteina chiamata alfa-sinucleina (aSyn) tende ad aggregarsi nelle cellule cerebrali. Ma una diversa proteina, chiamata HYPE, potrebbe fermare quell’aggregazione, secondo un nuovo studio pubblicato nel Journal of Molecular Biology.
La proteina HYPE è un regolatore chiave della vita o della morte delle cellule sotto stress. Per funzionare, le proteine devono piegarsi nella forma corretta. Quando le cellule sono stressate, le loro proteine possono mescolarsi e a quel punto possono aggregarsi e diventare tossiche. Le cellule percepiscono lo stress valutando la quantità di proteine misfolded al loro interno.
“Dal momento che HYPE svolge un ruolo così importante nel modo in cui le cellule affrontano lo stress derivante da proteine misfolded, ci siamo chiesti se le malattie causate dal misfolding proteico avessero probabilmente bisogno di HYPE”, ha detto Seema Mattoo, un assistente Professore di scienze biologiche alla Purdue University. “Sappiamo che nella malattia di Parkinson, spesso la proteina malriposta è aSyn, quindi ci siamo chiesti se HYPE potesse modificare aSyn e, in tal caso, quali potessero essere le conseguenze”.
Lo studio mostra che HYPE modifica aSyn e che questa nuova modifica, chiamata AMPylation, riduce l’aggregazione.
Ciuffi di aSyn, conosciuti come corpi di Lewy, sono il marchio patologico del morbo di Parkinson. ASyn aggregata può provocare buchi nelle membrane dei neuroni, il che causa un declino della funzione nervosa e compromette il modo in cui le cellule nervose comunicano.
Per capire se una minore aggregazione di aSyn si traduca in realtà in un minor numero di buchi nelle membrane dei neuroni, Mattoo ha lavorato con Jean-Christophe Rochet, Professore di chimica farmaceutica e farmacologia molecolare presso la Purdue University, per imitare una membrana usando diversi lipidi e quindi confrontare come aSyn modificata e non modificata agisce contro di essa. I lipidi erano carichi di colorante, che fuoriusciva se venivano colpiti dei buchi.
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“Abbiamo scoperto che meno tintura è stata rilasciata con la aSyn modificata, il che significa che la membrana è rimasta più intatta“, ha detto Mattoo, che è anche membro dell’Istituto di Infiammazione, Immunologia e Malattie Infettive e Centro per la Ricerca sul Cancro di Purdue. “Ciò significa che HYPE potrebbe avere un effetto terapeutico sulla malattia di Parkinson”.
Prima di questo studio, AMPylation di aSyn, che riduce l’aggregazione, non era mai stato osservato prima. Molte modifiche della proteina avvengono naturalmente, ma tendono ad aumentare l’aggregazione.
Quando il team di Mattoo ha esaminato aSyn modificata con un microscopio elettronico, ha anche scoperto che la struttura della proteina era cambiata. Normalmente aSyn tende a distorcersi, il che potrebbe favorire l’aggregazione. “Ma la nuova versione modificata non si distorce: forma le fibre parallele, il che potrebbe essere il motivo per cui aggrega di meno”, ha detto Mattoo.
Ogni anno a circa 60.000 americani viene diagnosticata la malattia di Parkinson, che colpisce circa l’1% della popolazione oltre i 60 anni. Si manifesta con tremori, rigidità e difficoltà a camminare, equilibrio e coordinazione, oltre a cambiamenti mentali e comportamentali. Non esiste una cura per la malattia, ma i farmaci possono aiutare a ridurre i sintomi.
La malattia di Parkinson è difficile da trattare perché la sua vera causa è poco conosciuta e nessuno ha compreso la vera funzione di aSyn. I ricercatori sanno che la sua aggregazione favorisce la malattia, ma perché la cellula le consente di aggregarsi? Perché aSyn è lì, tanto per cominciare? Mentre l’esatta funzione biologica di aSyn rimane sconosciuta, i ricercatori sono riluttanti ad attaccare la proteina perché è importante per la sopravvivenza delle cellule nervose.
Lo studio è stato fatto in vitro, ma il passo successivo è spostarlo nelle cellule cerebrali e quindi in un modello animale.
“Siamo nelle prime fasi, ma questi risultati ci stanno offrendo una nuova prospettiva per esaminare potenziali terapie”, ha detto Mattoo. “Stiamo cercando di inventare farmaci che potrebbero essere utilizzati per manipolare l’attività di HYPE”.
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