Una nuova ricerca condotta da scienziati della UC di San Francisco ha rivelato che le mutazioni in un gene collegato allo sviluppo del cervello possono predisporre le persone a molteplici forme di malattia psichiatrica, cambiando il modo in cui le cellule cerebrali comunicano.
ll nuovo studio, pubblicato il 18 ottobre 2016 sulla rivista Molecular Psychiatry, ha realizzato l’ analisi genetica di più di 9.000 pazienti psichiatrici. Inoltre ha utilizzato imaging cerebrale, elettrofisiologia e esperimenti farmacologici nei topi con il gene mutante ed ha scoperto che le mutazioni nel gene DIXDC1 possono agire come un generale fattore di rischio per la malattia psichiatrica, interferendo con il modo in cui il cervello regola le connessioni tra i neuroni.
( Vedi anche: Le reti dei neuroni sono interrotte nelle malattie psichiatriche).
” La nuova scoperta è l’ultima prova a sostegno di un crescente modello di malattia psichiatrica in cui le mutazioni in alcuni geni durante lo sviluppo del cervelo contribuiscono al rischio di una persona di sviluppare disturbi psichiatrici”, ha detto l’autore senior dello studio, Benjamin Cheyette, Professore di Psichiatria e membro dell’ UCSF Weill Institute for Neurosciences and the Kavli Institute for Fundamental Neurosciences alla UCSF.
Il percorso WNT indicato come fattore di rischio psichiatrico generale
A partire dalla metà degli anni 1990, Cheyette si è interessato al ruolo della via di segnale WNT, un percorso molecolare coinvolto nello sviluppo iniziale del cervello. ” A quel tempo”, dice il ricercatore, ” la maggior parte degli psichiatri riteneva che i disturbi psichiatrici fossero causati da squilibri nei livelli dei neurotrasmettitori nel cervello”, ha detto il ricercatore.
“I farmaci antidepressivi agiscono aumentando i livelli di serotonina, mentre gli antipsicotici agiscono bloccando i recettori della dopamina. Sembrava ovvio alla maggior parte dei ricercatori di psichiatria che i problemi con i livelli di serotonina e dopamina dovevano essere la causa della depressione e psicosi”, ha aggiuntoto Cheyette.
Una crescente evidenza ha indicato i difetti nella segnalazione Wnt come un fattore chiave nello sviluppo di molteplici malattie psichiatriche. Un certo numero di contributori genetici recentemente individuati per la schizofrenia e l’autismo interagiscono a stretto contatto con il sistema WNT. Parallelamente, altri studi hanno suggerito che il litio, il più antico psicofarmaco esistente, può avere successo nel trattamento di alcune forme di disturbo bipolare perché imita l’attivazione della via di segnale Wnt nel cervello.
Le mutazioni osservate nelle persone con autismo, schizofrenia e disturbo bipolare, causano la perdita di sinapsi nei topi
Nel loro nuovo studio, Cheyette e il suo team hanno esaminato il gene DIXDC1-un pezzo fondamentale del percorso di segnalazione Wnt che è attivo nei tessuti del cervello e interagisce con DISC1, un gene implicato nella schizofrenia, depressione, disturbo bipolare, e disturbi dello spettro autistico . Attraverso molteplici differenti linee di evidenze sperimentali, i ricercatori hanno dimostrato che le mutazioni in DIXDC1 possono predisporre le persone a diversi disturbi psichiatrici alterando la via di segnalazione Wnt nel cervello.
In primo luogo, l’analisi dei dati genomici da 6.000 pazienti con disturbi dello spettro autistico, 1.000 pazienti con disturbo bipolare, e 2.500 pazienti con schizofrenia realizzata dal co-primo autore Pierre-Marie Martin, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Cheyette, ha rivelato che le mutazioni dirompenti nella principale forma neuronale di DIXDC1 erano presenti in circa l’80 per cento dei pazienti psichiatrici (0,9 per cento avevano le mutazioni), rispetto ai controlli sani (0,5 per cento avevano le mutazioni).
Per capire come le mutazioni DIXDC1 mettono a rischio le normali funzioni cerebrali, la squadra di Cheyette ha utilizzato topi mutanti che mancavano di una copia funzionante del gene. Martin ha utilizzato test comportamentali che hanno dimostrato che, anche se i topi mutanti erano apparentemente normali, erano più esposti all’ ansia, perdita di motivazione e ridotto interesse per le interazioni sociali, che sono tutti sintomi osservati nei disturbi psichiatrici umani.
Attraverso lo studio di singoli neuroni in coltura, il co-primo autore della ricerca, Robert E. Stanley ha rivelato che i neuroni nel topi mutanti avevano un numero ridotto di spine dendritiche, una parte importante delle sinapsi che i neuroni usano per comunicare tra loro. Questi risultati sono stati confermati da imaging di neuroni nel cervello dei topi nel laboratorio di Yi Zuo, neuroscienziato all’Università di Santa Cruz, così come da registrazioni elettrofisiologiche dei neuroni del cervello, nel laboratorio di Vikaas Sohal, Professore associato di psichiatria presso la UCSF.
Il trattamento con il Litio ripristina il numeri delle sinapsi e migliora i sintomi psichiatrici nei topi mutanti
Come previsto, gli esperimenti biochimici in laboratorio hanno rivelato che le mutazioni in DIXDC1 hanno compromesso la via di segnale Wnt nei neuroni dei topi. Sorprendentemente, il trattamento degli animali con i sali di litio -che imita la segnalazione Wnt, ha ripristinato negli animali il normale numero di sinapsi ed ha anche migliorato alcuni dei più significativi comportamenti.
“Questa è la chiave della ricerca: si suggerisce che il litio potrebbe avere il suo effetto terapeutico noto sui pazienti con disturbo bipolare modificando la stabilità delle spine dendritiche nel cervello”.
Secondo Cheyette, questa è una delle più forti evidenze ad oggi esistenti che la via di segnale WNT potrebbe svolgere un ruolo chiave nel guidare la malattia psichiatrica e che funziona attraverso cambiamenti nella comunicazione sinaptica tra i neuroni.
“E’ raro in psichiatria, passare dalla genetica umana al comportamento animale e al soccorso farmacologico”, ha detto Martin che ha co-condotto il team di ricerca. “Forse, ognuna di queste linee di evidenza di per sé non sembrano un colpo di successo, ma nel loro insieme, tutte le prove indicano lo stesso risultato”.
Fonte: Molecular Psychiatry
