Immagini, le cellule T killer circondano una cellula cancerosa. Credito: NIH.
Uno dei geni più ampiamente studiati nel cancro, TP53 è ben noto per il suo ruolo di soppressore del tumore. Rileva lo stress o il danno cellulare e in risposta, arresta la divisione cellulare o avvia la morte cellulare, impedendo così la riproduzione di una cellula danneggiata.
La mutazione di questo gene elimina un meccanismo chiave di sicurezza cellulare ed è un passo che porta al cancro.
I ricercatori del Baylor College of Medicine hanno condotto uno studio più completo sulle mutazioni di TP53 per comprendere meglio i processi che portano all’inattivazione di questo importante gene.
Le loro scoperte, pubblicate sulla rivista Cell Reports, hanno fatto luce su come il gene viene mutato e su come tali mutazioni possono aiutare a prevedere le prospettive cliniche.
Il team, guidato dal Dr. Larry Donehower, Professore di virologia e microbiologia presso il Baylor College of Medicine, ha studiato 10.225 campioni di pazienti provenienti da 32 diversi tumori, dal Cancer Genome Atlas e li ha confrontati con altre 80.000 mutazioni in un database raccolto in tre decenni dal Dott. Thierry Soussi, Professore di biologia molecolare all’Università della Sorbona.
Dopo aver analizzato questo ampio campione di dati, i ricercatori hanno una comprensione più approfondita di come la mutazione del gene TP53 influenza il cancro.
Il team ha scoperto che in tutti i tipi di tumore studiati, le mutazioni di TP53 erano più frequenti nei pazienti con tassi di sopravvivenza più bassi. Ma hanno anche identificato un modo per prevedere in modo più accurato la prognosi. Donehower ha affermato di aver identificato quattro geni sovraregolati nei tumori TP53 mutante, la cui espressione era correlata all’esito del paziente.
“Se hai un’alta espressione di questi quattro geni, hai un paziente che ha maggiori probabilità di avere una prognosi negativa“, ha detto Donehower, un membro del Dan L Duncan Cancer Center del Baylor. “Al contrario, se un paziente ha un’espressione molto bassa di quei geni, probabilmente sopravviverà più a lungo e avrà una buona prognosi“.
A livello cromosomico, il team ha trovato un modello evidente della perdita del gene TP53.
“In alcuni geni del cancro, vedrai una copia dei due geni persi o mutati”, ha detto Donehower. “Oltre il 91 percento di tutti i tumori perde entrambi i geni TP53, non solo uno”.
Questa seconda perdita genica si è verificata a causa di mutazione, delezione cromosomica o duplicazione genica. Secondo Donehower, i casi di duplicazione genica si sono verificati a un ritmo molto più elevato di quanto si pensasse in precedenza.
La ricerca ha anche dimostrato che la mutazione TP53 era fortemente correlata all’instabilità genomica, indicativa del ruolo della proteina normale nel monitoraggio dell’integrità cromosomica. Nella maggior parte dei tumori mutanti TP53, sono stati eliminati altri geni soppressori del tumore, mentre sono stati amplificati gli oncogeni che consentono lo sviluppo del cancro.
” Anche se molti studi sono stati condotti su TP53, questo è il primo ad esaminare un numero così elevato di tumori e tipi di cancro utilizzando cinque diversi metodi di raccolta dei dati”, ha detto Donehower.
Le dimensioni di questo studio hanno permesso ai ricercatori di notare modelli e correlazioni che potrebbero non essere evidenti in un campione più piccolo.
“La maggior parte degli studi su TP53 si concentra su un tipo di cancro”, ha detto Donehower. “Guardando 32 diversi tipi di cancro , vedi che alcuni modelli reggono indipendentemente dal tipo di cancro”.
L’autore dello studio e Direttore del Cancer Genomics nel Lester and Sue Smith Breast Center presso il Baylor College of Medicine Dr. David Wheeler ha affermato che i risultati di questo studio potrebbero aprire le porte a nuovi approcci nel trattamento del cancro che esprimela perdita di questo gene.
“Poiché TP53 è uno dei gatekeeper più importanti nella prevenzione del cancro, meglio comprendiamo questo gene, meglio saremo in grado di comprendere la biologia di base del cancr”, ha affermato Wheeler, un membro del Centro di sequenziamento del genoma umano del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center a Baylor.
