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Una condizione cellulare chiamata stress ossidativo può uccidere le cellule tumorali. La scoperta che le cellule tumorali della pelle eludono tale distruzione utilizzando i lipidi acquisiti durante il passaggio attraverso i vasi linfatici rivela un meccanismo che aumenta la diffusione del cancro.
La diffusione del cancro a parti distanti del corpo, come ad esempio un compartimento del sistema linfatico chiamato linfonodo, indica una prognosi infausta per molti tipi di malattia. Tuttavia, per alcuni tipi di cancro come il melanoma, la rimozione dei linfonodi per prevenire questa diffusione non aumenta il tempo di sopravvivenza. Questa scoperta potrebbe essere spiegata da osservazioni che suggeriscono che il sistema linfatico (che aiuta a mantenere l’equilibrio dei liquidi e fornisce alle cellule immunitarie un percorso per il loro movimento) fornisce vasi che offrono un punto di ingresso attraverso il quale le cellule tumorali in diffusione possono raggiungere i vasi sanguigni, in viaggio verso organi distanti. Una volta che hanno viaggiato lì, le cellule tumorali seminano e formano tumori secondari chiamati metastasi. Pertanto, l’infiltrazione dei linfonodi non è necessariamente un punto finale, ma piuttosto una sosta nel viaggio delle cellule altrove. Eppure il vantaggio di questa deviazione non è stata chiarita. Nell’articolo pubblicato su Nature. Ubellacker et al. rivelano la spinta che le cellule tumorali ricevono durante il transito attraverso il sistema linfatico.
La diffusione del cancro, o metastasi, è un processo inefficiente e molte cellule tumorali muoiono nel flusso sanguigno. Un importante fattore che contribuisce a questa morte è lo stress ossidativo nelle cellule tumorali. Gli studi hanno scoperto che il trattamento antiossidante per bloccare tale stress provoca un aumento del numero di cellule tumorali nel flusso sanguigno e un aumento della diffusione del cancro a siti distanti. Lo stress ossidativo può indurre diversi tipi di morte cellulare, ma Ubellacker e colleghi mostrano nei topi che le cellule di melanoma umano o di topo nel sangue vengono uccise dalla ferroptosi (Fig.1), un meccanismo di morte cellulare che dipende dall’ossidazione dei lipidi.
Figura 1 | Un viaggio attraverso i vasi linfatici stimola le cellule tumorali. Ubellacker et al . 5riportano studi sui topi che indicano che, se le cellule tumorali escono da un sito primario di crescita del tumore attraverso il flusso sanguigno, lo stress ossidativo che incontrano le rende inclini a subire un tipo di morte cellulare chiamata ferroptosi. Questo processo richiede ferro, che è presente ad alti livelli nel sangue; i lipidi polinsaturi (quelli con più di un doppio legame carbonio-carbonio) nella membrana delle cellule cancerose vengono ossidati durante la ferroptosi. La morte di queste cellule limita la formazione di metastasi a distanza (tumori situati lontano dal tumore primario). Al contrario, Ubellacker e colleghi rivelano che, se le cellule tumorali escono dal tumore primario attraverso i vasi linfatici, assorbono i lipidi contenenti oleato, un lipide monoinsaturo (che contiene un solo doppio legame carbonio-carbonio), dal fluido linfatico.
Gli autori riferiscono che il pretrattamento delle cellule di melanoma con la molecola di inibitore della ferroptosi Liproxstatina-1 ha provocato più metastasi quando le cellule sono state iniettate nel flusso sanguigno degli animali rispetto a quando le cellule non erano pretrattate. Al contrario, le cellule di melanoma che si sono disseminate attraverso il sistema linfatico hanno prodotto lo stesso grado di metastasi indipendentemente dal trattamento con Liproxstatina-1, suggerendo che tali cellule non hanno subito ferroptosi. Questa scoperta indica che, mentre si trovano nel sistema linfatico, le cellule tumorali acquisiscono la capacità di contrastare un meccanismo di morte cellulare che di solito impedisce la loro progressione se si spostano direttamente nel flusso sanguigno. Inoltre, Ubellacker et al. hanno scoperto che il numero di cellule di melanoma nel fluido linfatico degli animali era superiore al numero nel flusso sanguigno e che le cellule che si diffondevano attraverso il sistema linfatico avevano maggiori probabilità di formare metastasi rispetto a quelle che non seguivano lo stesso percorso. Questa scoperta è notevole, perché mostra che solo ambienti particolari inducono ferroptosi e suggerisce che le cellule di melanoma che si muovono attraverso il sistema linfatico e poi escono nel flusso sanguigno hanno maggiori probabilità di sopravvivere rispetto alle cellule che non passano attraverso la linfa.
Vedi anche: Nuovo sguardo al ruolo della ferroptosi nello sviluppo del cancro
La ferroptosi richiede che i fosfolipidi nelle membrane delle cellule cancerose siano insaturi (il che significa che le molecole contengono doppi legami carbonio-carbonio che possono essere ossidati), e questo tipo di morte cellulare richiede anche ferro. Più un fosfolipide è insaturo (più doppi legami ha), più è incline a subire l’ossidazione. Pertanto, le membrane cellulari che sono arricchite in fosfolipidi saturi (privi di doppi legami) o monoinsaturi (aventi un solo doppio legame) hanno meno probabilità di essere sufficientemente ossidate per indurre ferroptosi rispetto alle membrane arricchite di lipidi polinsaturi.
Molte cellule acquisiscono lipidi polinsaturi e ferro dal loro ambiente. Ubellacker e colleghi hanno analizzato il sangue e la linfa dei loro topi per scoprire come l’ambiente linfatico potrebbe proteggere le cellule di melanoma dalla ferroptosi. Hanno scoperto che i principali lipidi nella linfa erano i trigliceridi, molti dei quali contenevano gruppi oleati (che derivano dall’acido oleico, un acido grasso monoinsaturo) e che i lipidi contenenti oleato erano generalmente più abbondanti nella linfa che nel sangue. Gli autori hanno anche osservato che il sangue degli animali conteneva più di 100 volte più ferro della loro linfa.
Ubellacker et al.hanno adottato un duplice approccio per verificare la pertinenza dei loro risultati. In primo luogo, nei topi in cui le cellule di melanoma umano erano state impiantate sotto la loro pelle, gli autori hanno isolato le cellule di melanoma che erano migrate da questi tumori sottocutanei al sangue e alla linfa. Hanno usato la spettrometria di massa per analizzare le molecole coinvolte nel metabolismo delle cellule tumorali (un’analisi metabolomica). Coerentemente con le differenze nel livello di lipidi contenenti oleato tra linfa e sangue, gli autori hanno scoperto che, dei 57 tipi di lipidi rilevati nei loro esperimenti, la differenza maggiore tra le cellule di melanoma del sangue e della linfa era nei loro livelli di oleico acido. Inoltre, le cellule di melanoma pretrattate con acido oleico sono sopravvissute meglio nel sangue dopo l’iniezione endovenosa nei topi rispetto alle cellule di melanoma non trattate.
In secondo luogo, se il ferro veniva rimosso dai terreni circostanti le cellule di melanoma coltivate in vitro , utilizzando il composto chelante del ferro deferoxamina, questa riduzione della disponibilità di ferro era sufficiente per bloccare la ferroptosi. Insieme, questi risultati sono coerenti con l’idea che l’ambiente della linfa, che è arricchito di lipidi contenenti oleato, protegge le cellule di melanoma dalla ferroptosi, mentre l’ambiente arricchito di ferro del flusso sanguigno contribuisce alla sua induzione.
Questi risultati forniscono un primo passo verso la comprensione dell’ambiente protettivo della linfa, tuttavia sorgono alcune domande.
Ad esempio, in che misura altri acidi grassi saturi e monoinsaturi proteggono le cellule di melanoma nella linfa? Qual è la fonte dei trigliceridi contenenti oleato nel fluido linfatico? La composizione lipidica della linfa è alterata, ad esempio attraverso il trattamento clinico o in conseguenza della dieta o dell’obesità?
Infine, gli autori hanno affrontato la questione se la metastasi ai linfonodi si verifichino prima che in altre posizioni perché l’esposizione alla linfa induce una composizione metabolica protettiva che consente alle cellule di melanoma di diffondersi. Per indagare su questo, Ubellacker e colleghi hanno isolato cellule di melanoma di topo da tumori sottocutanei e da tumori nei linfonodi e hanno iniettato queste cellule nel flusso sanguigno dei topi. Hanno scoperto che le cellule di melanoma dai linfonodi avevano maggiori probabilità di formare tumori metastatici rispetto alle cellule di tumori sottocutanei. Inoltre, le cellule tumorali dei linfonodi erano meno sensibili al trattamento con la molecola che induce la ferroptosi Erastina rispetto alle cellule dei tumori sottocutanei.
Saranno necessari ulteriori studi per confermare questa intrigante possibilità di un innesco metabolico delle cellule tumorali nella linfa. Ad esempio, sarebbe utile validare ulteriormente questo modello effettuando un’analisi metabolomica confrontando le cellule di melanoma iniettate nel linfonodo e poi isolate da linfa e sangue.
In che misura i risultati di Ubellacker e colleghi si applichino a tipi di tumore diversi dal melanoma e agli esseri umani, resta da determinare. Se i risultati sono rilevanti per la malattia umana, è necessario trovare modi innovativi affinché abbiano un impatto terapeutico. Ad esempio, potrebbero essere sviluppati approcci per manipolare la capacità delle cellule cancerose metastatizzanti di incorporare e utilizzare questi lipidi per la protezione dalla ferroptosi o per aumentare la sensibilità delle cellule tumorali alla ferroptosi, anche in ambienti protettivi come il sistema linfatico.
Fonte: Nature
