Cellule adipose-Immagine Credit Public domain.
“Le cellule adipose, o adipociti, sono le cellule che costituiscono il tessuto adiposo, detto anche grasso. Sono deputate a immagazzinare, sintetizzare e rilasciare lipidi”.
Il reticolo endoplasmatico (RE) è la porzione della cellula responsabile della produzione e del ripiegamento delle proteine. Le proteine sono essenziali per un’ampia gamma di funzioni cellulari, come enzimi, trasportatori, ormoni, anticorpi, recettori e altro ancora. Devono essere ripiegate nella corretta forma tridimensionale per funzionare correttamente. Se il RE non è in grado di produrre o ripiegare correttamente le proteine, la cellula sviluppa stress del RE, che attiva la risposta proteica non ripiegata (UPR), un meccanismo protettivo volto a ripristinare la funzionalità cellulare.
Sebbene l’UPR inizi come una risposta adattativa, può diventare disadattativa, causando in ultima analisi la morte cellulare, se lo stress del reticolo endoplasmatico persiste troppo a lungo.
Recentemente, un team di ricercatori cinesi guidato dal Prof. WANG Likun dell’Istituto di Biofisica dell’Accademia Cinese delle Scienze ha fornito nuove informazioni sui meccanismi delle malattie metaboliche e sulle potenziali strategie terapeutiche, identificando un nuovo meccanismo di segnalazione intercellulare tra adipociti (cellule adipose) ed epatociti (cellule epatiche). Lo studio rivela come gli adipociti sottoposti a stress del reticolo endoplasmatico (RE) regolino a distanza l’attivazione dell’UPR negli epatociti attraverso la secrezione di ceramide (Cer), una molecola adiposa che svolge un ruolo fondamentale nella struttura cellulare, nella segnalazione e nella risposta allo stress.
Questi risultati sono stati pubblicati sul Journal of Cell Biology il 26 marzo.
Nello studio, i ricercatori hanno innanzitutto confermato che gli adipociti sottoposti a stress del reticolo endoplasmatico (RE) secernono molecole di segnalazione bioattive in grado di attivare la via di segnalazione UPR negli epatociti in tutti i tessuti. Utilizzando l’analisi lipidomica e la validazione funzionale, hanno identificato Cer come la molecola effettrice chiave responsabile di questo processo.
Ulteriori studi hanno rivelato che la via UPR negli adipociti non regola direttamente la secrezione di Cer. Invece, lo stress del reticolo endoplasmatico promuove l’idrolisi extracellulare della sfingomielina (SM), un tipo di lipide, in Cer attraverso la secrezione di sfingomielinasi acida (ASM), evidenziando una via regolatoria indiretta.
Studiando il modo in cui il Cer liposolubile viene trasportato tra le cellule, i ricercatori hanno dimostrato che le lipoproteine ad alta densità (HDL) fungono da trasportatore primario per il trasporto del Cer. Una volta raggiunto gli epatociti, il Cer altera la fluidità della membrana, influenzando la funzione delle proteine di membrana e contribuendo all’attivazione dell’UPR.
In particolare, i ricercatori hanno anche scoperto che l’integrazione esogena di SM ha efficacemente invertito le alterazioni indotte da Cer nella fluidità di membrana e nell’attivazione dell’UPR, sottolineando il ruolo cruciale dell’equilibrio metabolico lipidico nell’omeostasi cellulare. La capacità di sopprimere l’attivazione dell’UPR suggerisce che le risposte disadattive allo stress del reticolo endoplasmatico possano essere reversibili.
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Approfondendo queste scoperte, i ricercatori hanno scoperto che questo meccanismo di segnalazione UPR intercellulare basato su Cer ha una più ampia applicabilità, offrendo un nuovo quadro teorico per comprendere le risposte allo stress coordinate multi-tessuto.
Astratto:
“In condizioni di stress del reticolo endoplasmatico (ER) (ERS), le cellule avviano la risposta proteica non ripiegata (UPR) per mantenere l’omeostasi del RE. Studi recenti hanno rivelato la trasmissione dell’ERS tra cellule e tessuti, attivando l’UPR non autonomo nelle cellule che non subiscono direttamente l’ERS. In questo articolo, riportiamo che l’ERS innesca un rapido rilascio di ceramide indipendente dall’UPR, ma richiedendo l’attività della sfingomielinasi acida. Trasportato dalle lipoproteine, il ceramide viene trasportato alle cellule riceventi per indurre l’UPR e regolare le funzioni cellulari sotto molteplici aspetti, tra cui l’accumulo di lipidi, la morte cellulare e la produzione di citochine. Meccanicisticamente, la ceramide extracellulare stimola la sintesi di ceramide a livello di trascrizione nelle cellule riceventi, portando all’accumulo di ceramide nel RE in modo da ridurre la fluidità di membrana e interrompere l’omeostasi del calcio nel RE, attivando così l’UPR. La sfingomielina controbilancia l’effetto della ceramide. L’induzione dell’UPR è la risposta di prima linea per proteggere le cellule dall’insulto da ceramide. Il nostro studio suggerisce che la trasmissione ERS mediata da ceramide sia un modello universale di comunicazione cellula-cellula che regola un’ampia gamma di eventi fisiologici”.
Mappando sistematicamente il percorso molecolare della trasmissione del segnale UPR tra tessuto adiposo ed epatico, questo studio rivela una forma di crosstalk tra organi precedentemente sconosciuta nelle malattie metaboliche. Queste scoperte aprono la strada a strategie terapeutiche mirate al metabolismo lipidico, volte a ripristinare l’equilibrio cellulare e ad attenuare i disturbi metabolici.