Un nuovo algoritmo ha rivelato che i modelli 3D creati con cellule cerebrali mature replicano fedelmente la biologia cerebrale osservata nei pazienti umani. Questa svolta consente ai ricercatori di testare più farmaci contemporaneamente e di fare previsioni più informate su bersagli farmacologici e terapie.
Dieci anni fa, i ricercatori hanno introdotto un modello rivoluzionario per studiare la malattia di Alzheimer. Noto come “Alzheimer in provetta”, questo modello utilizza colture di cellule cerebrali mature sospese in un gel per replicare i processi che si verificano nel cervello umano nell’arco di 10-13 anni, in sole sei settimane.
Ma il modello produce davvero gli stessi cambiamenti che si verificano nei pazienti?
In un nuovo studio, i ricercatori del Mass General Brigham, in collaborazione con i colleghi del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), hanno creato un algoritmo per valutare, in modo imparziale, quanto bene i modelli del morbo di Alzheimer imitano la funzione e gli schemi di espressione genica osservati nel cervello dei pazienti.
I loro risultati, pubblicati su Neuron, identificano percorsi condivisi cruciali, confermando che il modello dell’Alzheimer in vitro può essere utilizzato per valutare nuovi farmaci in modo accurato e rapido, nonché per indicare la strada verso la scoperta di nuovi farmaci.
Migliorare la scoperta dei farmaci e la convalida del modello
“Il nostro obiettivo è trovare il modello migliore con l’attività più simile a quella che vediamo nei cervelli dei pazienti con malattia di Alzheimer”, ha affermato il coautore senior Doo Yeon Kim, PhD, del Dipartimento di Neurologia del Massachusetts General Hospital (MGH), membro fondatore del sistema sanitario Mass General Brigham. “Abbiamo sviluppato questo modello di coltura cellulare 3D per l’Alzheimer 10 anni fa. Ora abbiamo i dati che dimostrano che questo modello può accelerare la scoperta di farmaci“.
Il nuovo studio è stato reso possibile grazie alla collaborazione tra ricercatori esperti in neurologia e sistemi basati sui dati, con l’obiettivo comune di trovare trattamenti migliori per la malattia di Alzheimer (AD). Per decenni, il campo della ricerca sull’AD ha dovuto affrontare sfide dovute ad alcune limitazioni dei modelli murini della malattia, che non sviluppano placche amiloidi o altri tratti distintivi dell’AD osservati negli esseri umani. Kim e colleghi hanno sviluppato diversi modelli ma, fino ad ora, non era stato possibile determinare in che misura questi modelli riflettessero accuratamente i cambiamenti molecolari e funzionali osservati nel cervello.
“Abbiamo affrontato una sfida fondamentale: capire quali modelli riflettono davvero la complessità dell’Alzheimer nel cervello umano“, ha affermato il coautore senior Winston Hide, PhD, del Dipartimento di Patologia presso il BIDMC. “Spostando l’attenzione dai singoli geni ai più ampi percorsi biologici che essi plasmano, abbiamo creato un sistema che trasforma il modo in cui scopriamo e testiamo i farmaci”.
Per rispondere a questa esigenza, il team di ricerca, guidato da Pourya Naderi Yeganeah, PhD e Sang Su Kwak, PhD, co-autori principali, ha sviluppato una nuova piattaforma di analisi dell’attività del pathway integrativo (IPAA). La piattaforma può determinare quali modelli riassumono più fedelmente i cambiamenti funzionali osservati nell’AD e identificare i pathway più rilevanti per la scoperta di farmaci. Nel loro articolo, i ricercatori hanno identificato 83 pathway disregolati condivisi tra campioni cerebrali di pazienti deceduti con malattia di Alzheimer e modelli cellulari 3D.
Scoperta di farmaci promettenti e futuri studi clinici
I ricercatori hanno esaminato un percorso, la proteina chinasi attivata da mitogeni p38 (MAPK), come prova di concetto, testando farmaci che hanno come bersaglio questo percorso. È interessante notare che hanno scoperto che un inibitore clinico di p38 MAPK, che non è stato ancora testato su pazienti affetti da AD, è altamente efficace nel ridurre la patologia AD in una capsula di Petri, evidenziandone il potenziale per futuri studi clinici.
Ancora più convincente, le loro scoperte vanno oltre un singolo percorso: la capacità della piattaforma di identificare promettenti target farmacologici, combinata con la velocità e la scalabilità del modello Alzheimer’s in a dish, consente di testare simultaneamente più farmaci per identificare potenziali terapie. I ricercatori hanno già testato centinaia di farmaci approvati e prodotti naturali utilizzando il modello Alzheimer’s in a dish, preparando il terreno per le sperimentazioni cliniche.
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“Ora abbiamo un sistema che non solo ci consente di testare rapidamente nuovi farmaci, ma anche una piattaforma algoritmica in grado di prevedere quali farmaci funzioneranno meglio”, ha affermato il coautore senior Rudolph Tanzi, PhD, Direttore del McCance Center for Brain Health e della Genetics and Aging Research Unit presso il MGH. “Insieme, questi progressi ci avvicinano alla scoperta di farmaci migliori e alla loro distribuzione ai pazienti”.
Riferimento: Neuron