(Labbro leporino-Immagine: Dr. Kerstin U. Ludwig (a sinistra) e Dr. Julia Welzenbach dell’Istituto di genetica umana dell’ospedale universitario di Bonn. Credito: C Barbara Frommann/Uni Bonn).
La labiopalatoschisi o labbro leporino e palatoschisi, è una delle malformazioni congenite più comuni. Le sue cause sono principalmente genetiche. Tuttavia, è ancora in gran parte sconosciuto quali geni siano esattamente interessati. Un nuovo studio internazionale condotto dall’Università di Bonn fornisce ora nuovi spunti. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Human Genetics and Genomics Advances e sono già disponibili online.
I ricercatori dell’Istituto di genetica umana presso l’Ospedale universitario di Bonn hanno combinato varie fonti di dati nel loro lavoro. Nel corso della loro ricerca, hanno scoperto cinque nuove regioni del genoma umano in cui le variazioni nella sequenza del DNA sono associate a un aumento del rischio di malformazione. Attualmente sono note 45 di queste regioni a rischio. Per alcune di esse, i ricercatori sono stati anche in grado di mostrare quali geni sono interessati da questi cambiamenti. “I nostri risultati forniscono nuove informazioni sullo sviluppo della malattia, ma anche sullo sviluppo del viso nel primo embrione nel suo insieme”, spiega la Dott.ssa Kerstin Ludwig.
Ludwig guida un gruppo di ricerca junior Emmy Noether presso l’Istituto di genetica umana presso l’Ospedale universitario di Bonn, che si concentra sulle cause genetiche della labiopalatoschisi. Il contributo medio dei geni a questa frequente malformazione è stimato in oltre il 90%. “Il contributo genetico è complesso”, afferma Ludwig. “Ciò significa che non c’è solo un gene, ma un intero insieme di geni che contribuiscono alla malformazione”.
Dati di studi genomici precedentemente pubblicati
Il progetto di ogni singolo essere umano è memorizzato nel suo DNA, una sorta di gigantesco lessico con circa tre miliardi di lettere. Le persone sono diverse e il contenuto del loro lessico del DNA differisce di conseguenza.
Tuttavia, per le persone con labbro leporino e palatoschisi, almeno i passaggi che hanno qualcosa a che fare con la malattia dovrebbero essere simili. La scienza fa uso di questo presupposto di base: confrontando il DNA di molte migliaia di individui affetti in diversi milioni di siti, i ricercatori possono identificare le regioni genetiche che comportano un rischio maggiore di malattia.
Negli ultimi anni è stata pubblicata un’intera serie di tali “studi di associazione a livello di genoma” (GWAS). “Ora abbiamo combinato i dati di GWAS precedentemente pubblicati”, spiega la Dott.ssa Julia Welzenbach, ricercatrice post-dottorato nel gruppo di Ludwig che ha guidato lo studio. Ciò consente di rilevare anche quelle alterazioni del DNA che aumentano solo leggermente il rischio di malformazione e sono quindi trascurate nei singoli studi. “In questo modo abbiamo identificato cinque regioni a rischio che erano precedentemente sconosciute”, afferma Welzenbach. Tuttavia, ciò non contribuisce automaticamente a una migliore comprensione della malattia: solo il due percento circa del DNA contiene effettivamente informazioni genetiche nel senso di istruzioni dirette per la costruzione delle proteine.
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La scienza sta appena iniziando a capire a cosa serve il restante 98 percento. “Le 45 regioni a rischio che conosciamo oggi rientrano tutte in quel 98 percento, che chiamiamo anche regioni non codificanti“, spiega Welzenbach.
È ormai noto che parte del DNA non codificante serve a regolare l’attività dei geni. Alcune di queste regioni del DNA assicurano, ad esempio, che un determinato gene venga letto più frequentemente o in determinati tessuti. Tali regioni regolatorie sono quindi anche chiamate enhancer. Altri, invece, agiscono come silenziatori: spengono alcuni geni.
Le mutazioni influenzano gli elementi regolatori del DNA
In ogni cellula, solo alcuni geni sono attivi in un dato momento dello sviluppo.
In altre parole, esiste un modello di attività genica specifico per tipo di cellula e tempo, e i silenziatori e gli stimolatori sono in parte responsabili di ciò.
“Alcune sequenze di DNA regolatori sono ora note per agire come silenziatori o potenziatori durante lo sviluppo facciale iniziale dell’embrione”, afferma Ludwig. “Siamo stati in grado di mostrare per alcuni dei cambiamenti genetici dai dati GWAS che influenzano queste sequenze regolatorie e quindi mostrano anche quali geni aumentano o diminuiscono di attività di conseguenza“.
Presumibilmente, ciascuna delle 45 regioni a rischio conosciute oggi altera l’effetto di un potenziatore o silenziatore. In questo modo, interrompono il modello di attività finemente bilanciato dei geni che svolgono un ruolo nello sviluppo del viso privo di errori. Ed è questa interruzione, combinata con fattori aggiuntivi, che aumenta il rischio di un individuo di avere un labbro leporino e palatoschisi.
