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La colangite sclerosante primitiva (PSC) è una malattia colestatica rara caratterizzata da infiammazione e fibrosi dei dotti biliari grandi e piccoli, che può portare a cirrosi epatica e malattia epatica allo stadio terminale. La PSC è una malattia infiammatoria biliare autoimmune che è spesso associata alla malattia infiammatoria intestinale (IBD), con il 50% -75% dei pazienti con PSC che hanno IBD coesistenti, più comunemente colite ulcerosa.
La colangite sclerosante primitiva è un’importante causa di morbilità e mortalità nella società occidentale. In molti casi, progredisce verso la cirrosi e la malattia epatica allo stadio terminale, con un’aspettativa di vita di 17-21 anni (negli adulti) e 12 anni (nei bambini) senza trapianto di fegato. Attualmente, PSC è la principale indicazione per il trapianto di fegato nei paesi scandinavi e la quinta principale indicazione per il trapianto di fegato negli Stati Uniti. La recidiva della PSC nell’allotrapianto di fegato si verifica fino al 17% degli adulti e al 9,8% dei bambini. iL colangiocarcinoma, la complicanza più temuta della PSC, si verifica nel 5-10% dei pazienti con PSC. La PSC è associata ad un aumento del rischio di 10 volte di cancro del colon-retto nei pazienti con PSC / IBD rispetto ai pazienti con IBD da sola. Presi insieme, questi dati evidenziano il carico significativo della colangite sclerosante primitiva sulla qualità della vita e sugli esiti clinici dei pazienti.
Rapporti da vaste coorti di pazienti con PSC hanno dimostrato che la fosfatasi alcalina sierica (ALK) negli adulti e la gamma-glutamil transferasi (GGT) nei bambini sono importanti predittori di esiti clinici. Nello specifico, la normalizzazione dell’ALK negli adulti sembra essere associata a esiti a lungo termine privi di colangiocarcinoma, necessità di trapianto di fegato, morte correlata al fegato e cancro del colon-retto, mentre livelli persistentemente elevati di ALK sierica sono stati associati a esiti peggiori. Un rapporto multicentrico pubblicato di recente ha dimostrato che i bambini con PSC che avevano elevati livelli di GGT, bilirubina sierica e aspartato aminotransferasi di piastrine indice del rapporto, al momento della diagnosi di PSC ha avuto esiti clinici peggiori rispetto a coloro che avevano livelli più bassi. Collettivamente, questi dati suggeriscono che ALK (negli adulti) e GGT (nei bambini) potrebbero servire come potenziali marcatori surrogati di successo / fallimento del trattamento quando si progettano studi clinici di farmaci in pazienti con PSC.
Attualmente non ci sono terapie mediche che hanno dimostrato di migliorare il decorso o rallentare la progressione della colangite sclerosante primitiva. L’associazione tra PSC e IBD ha portato a numerose pubblicazioni che esaminano terapie immunologiche e microbiotiche. È stato riscontrato che le variazioni nel microbiota intestinale sono associate a una serie di malattie, tra cui PSC, IBD, obesità, malattie cardiovascolari, disturbi endocrini e autismo. La colangite sclerosante primitiva è associata a un particolare profilo del microbiota intestinale; pertanto la manipolazione del microbiota intestinale può essere un trattamento efficace per questa complessa malattia.
INTERPLAY TRA IL MICROBIOTA INTESTINALE E LA COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA
La colangite sclerosante primitiva è una malattia complessa che coinvolge fattori sia genetici che ambientali. Poiché l’eziologia non è ben compresa, lo sviluppo e l’implementazione delle terapie è molto impegnativo. Il microbiota intestinale è stato implicato nella patogenesi di molte malattie, tra cui PSC, IBD, sindrome dell’intestino irritabile, obesità, sindrome metabolica, malattie cardiovascolari, nonché disturbi autoimmuni, neuropsichiatrici ed endocrini. Il microbiota intestinale umano è costituito da migliaia di specie batteriche diverse con funzioni definite e questi ecosistemi microbici mantengono l’omeostasi attraverso uno stretto equilibrio tra la segnalazione cellula-cellula e il rilascio di peptidi antimicrobici per controllare i batteri vicini. L’interazione tra il microbiota intestinale e il sistema immunitario non è completamente compresa ed è un argomento di ricerca attuale. Un esempio è il ruolo degli acidi grassi a catena corta, che sono i prodotti finali della fermentazione microbica dei polisaccaridi vegetali che non possono essere scomposti dagli enzimi umani. Gli acidi grassi a catena corta svolgono un ruolo fondamentale nel sistema immunitario umano, compresa la produzione di citochine da parte dei linfociti T, modulando le risposte immunitarie, proteggendo dalle infezioni enteropatiche e promuovendo l’integrità della barriera epiteliale intestinale. Le nuove tecnologie in sequenziamento di rRNA, Sequency metagenomico, metabolomica e altre tecniche avanzate hanno portato all’identificazione del microbioma intestinale e a una conoscenza avanzata della sua funzione.
MODIFICA DEL MICROBIOMA
Le opzioni di trattamento della PSC sono limitate, in parte a causa di una comprensione incompleta dell’eziologia e della patogenesi della malattia, nonché dell’ampia variabilità nella presentazione della malattia, come il coinvolgimento di condotti di grandi dimensioni rispetto a condotti piccoli, la presenza o l’assenza di IBD e la sovrapposizione con altri malattie autoimmuni come l’epatite autoimmune. Le attuali terapie mirano al contenuto biliare, all’asse intestino-fegato o alla fibrosi epatobiliare; tuttavia, nonostante la disponibilità di potenziali terapie multiple, non esiste una terapia medica raccomandata per la PSC. Benché diverse pubblicazioni hanno mostrato miglioramento a breve termine di enzimi epatici con terapie mediche, biopsie epatiche e di imaging, non sono stati riportati il beneficio a lungo termine di tali terapie.
Attualmente non esistono terapie mediche approvate per il trattamento della PSC; tuttavia, molte farmacoterapie sono state sperimentate in passato.
Un gruppo di farmaci studiati include antibiotici e, tra questo gruppo, la vancomicina è un farmaco promettente con possibili benefici nei pazienti con PSC.
Per decenni, la vancomicina orale è stata un trattamento fondamentale per la diarrea associata a C. difficile, dato il suo assorbimento orale minimo e l’elevata concentrazione fecale rispetto alla concentrazione minima inibitoria (MIC) di C. difficile. Data la dimostrata efficacia e tollerabilità della vancomicina orale negli studi clinici, è stata ampiamente utilizzata in soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi per il trattamento dell’infezione da C. difficile. Sebbene la vancomicina orale sia associata a una tossicità minima, è stato dimostrato che modifica la flora gastrointestinale. In particolare, il trattamento con vancomicina orale è stato associato a una ridotta conta batterica intestinale di Bacteroides eSpecie Prevotella. È stato anche associato ad un aumento dei tassi di colonizzazione delle feci con le specie Enterococcus e Candida resistenti alla vancomicina. Il significato clinico di queste osservazioni negli ospiti immunocompromessi non è chiaro e necessita di indagini.
La vancomicina orale ha dimostrato di trattare sia la PSC che l’IBD associata. La vancomicina è un antibiotico glicopeptidico attivo contro i batteri Gram-positivi. Inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi al terminale d ‐alanil‐ d ‐alanina delle unità precursori della parete cellulare, prevenendo così il cross-linking della parete cellulare. La vancomicina orale dimostra il minimo assorbimento sistemico e come agente immunomodulatore riduce il rilascio di citochine da cellule T.
La vancomicina ha anche dimostrato effetti immunomodulanti nell’intestino. Ciò suggerisce che la PSC possa essere causata da una malattia autoimmune dei linfociti nell’intestino o da un microbiota intestinale anormale. I pazienti con PSC hanno spesso un ritorno degli enzimi epatici ai valori basali quando la vancomicina viene interrotta.
Inoltre, i pazienti hanno recidive di PSC nel fegato trapiantato, che risponde alla terapia con vancomicina orale. Ciò potrebbe suggerire che la PSC sia causata da cellule T anormali nell’intestino.
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