Immagine, trombina. Wikipedia
Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Ohio State University Complete Cancer Center — Arthur G. James Cancer Hospital e Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC — James) rivela come una proteina coagulante e le piastrine nel sangue possono promuovere la progressione del cancro e sopprimere le risposte immunitarie al cancro.
I risultati dello studio mostrano come la trombina, una proteina della coagulazione nel sangue, provoca il rilascio delle piastrine nel sangue trasformando il fattore di crescita beta 1 (TGF-b1), noto per promuovere la progressione della malattia in carcinoma mammario, prostatico, del colon-retto e di altro tipo e favorisca la soppressione delle risposte del sistema immunitario al cancro.
Inoltre, TGF-b1 è una delle principali cause dell’insuccesso delle terapie immunitarie come gli inibitori di PD1 nei pazienti oncologici. Questo studio può offrire una nuova spiegazione di ciò che porta i tumori a resistere alle terapie immunitarie e diventare sensibili agli agenti terapeutici.
I ricercatori hanno utilizzato modelli animali per dimostrare che l’inibizione dell’attività della trombina impedisce il rilascio di TGF-1b e rende i tumori resistenti all’immunoterapia anti-PD-1, sensibili a questi agenti.
I risultati sono stati riportati sulla rivista Science Translational Medicine.
“In questo studio, descriviamo una connessione diretta tra trombina e TGF-b1, una citochina che promuove la progressione del tumore e sopprime la capacità delle cellule immunitarie di attaccare il tumore”, afferma il ricercatore principale Zihai Li, MD, Ph.D., un Professore alla Divisione di Oncologia Medica dell’Ohio State e Direttore fondatore del Pelotonia Institute for Immuno-Oncology (PIIO) presso l’OSUCCC — James. Li detiene anche la Klotz Memorial Chair in Cancer Research presso l’Ohio State University College of Medicine.
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“Mostriamo anche che interferire sistematicamente con questo meccanismo impedisce il rilascio di TGF-1b e porta a cambiamenti nel microambiente tumorale che sono favorevoli alle risposte immunitarie antitumorali “, afferma Li, che è membro dell’OSUCCC — James Translational Therapeutics Program.
Li spiega che il cancro è simile a una ferita non guarita che attiva costantemente la via della coagulazione e genera alte concentrazioni di trombina dentro e intorno a un tumore. Ciò, a sua volta, provoca l’attivazione e il rilascio di piastrinici cronici da TGF-1b.
“TGF svolge ruoli importanti nello sviluppo del cancro”, afferma Li. “In particolare, TGF-b1 altera il microambiente tumorale in modi che proteggono le cellule tumorali dagli attacchi delle cellule immunitarie”.
“La ricerca ha dimostrato che l’inibizione di TGF-b1 migliora l’immunoterapia del cancro”, aggiunge Li. “Inibire efficacemente la maturazione o la funzione di TGF-b1, dovrebbe aprire nuove strade per la terapia del cancro”.
Per questo studio, Li e i suoi colleghi hanno utilizzato campioni di sangue di pazienti oncologici, analisi genetiche, linee cellulari e modelli animali per studiare il meccanismo alla base del rilascio del TGF-1b maturo e le implicazioni del blocco di tale rilascio come mezzo di immunoterapia del cancro.
I risultati chiave dello studio dimostrano che:
la trombina taglia una molecola chiamata GARP (predominanti ripetizioni della glicoproteina A) che si trova sulla superficie delle piastrine;
la scissione GARP porta al rilascio di TGF-1b maturo dalle piastrine;
questa scollatura è necessaria per attivare le piastrine ;
Il blocco della trombina mediante l’inibitore Dabigatran Etexilato ha notevolmente modificato il microambiente tumorale e aumentato il numero e l’attività delle cellule T infiltranti il tumore, delle cellule killer naturali e dei neutrofili.
“Nel complesso, il nostro studio rivela un meccanismo di evasione immunitaria del cancro che comporta la scissione di GARP mediata dalla trombina e il rilascio di TGF-b1 da parte delle piastrine“, afferma Li. “Suggerisce anche che il blocco della scissione di GARP potrebbe essere una strategia terapeutica efficace per superare la resistenza del cancro all’immunoterapia”.
Fonte, Science
