La riparazione difettosa del danno del DNA conduce al caos nel genoma.
Gli scienziati del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) hanno trovato una causa di frequenti eventi catastrofici nel materiale genetico delle cellule tumorali che sono noti solo da alcuni anni.
Il fallimento di un importante sistema di riparazione del DNA cellulare promuove la frammentazione e l’assemblaggio difettoso di materiale genetico. Le cellule tumorali con un difetto di riparazione possono ora essere trattate da un gruppo specifico di farmaci.
Alcuni anni fa, gli scienziati del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), tra gli altri, hanno descritto un nuovo modello di danno nel materiale genetico delle cellule tumorali : in un tipo particolarmente aggressivo di tumore cerebrale infantile, hanno scoperto un caos senza precedenti nel nucleo della cellula. Sezioni di singoli cromosomi sono state divise in innumerevoli punti e riassemblate in modo errato, ad alcune mancavano parti intere, mentre altre erano duplicate o incorporate in un orientamento errato. Questa catastrofe cromosomica differiva da tutti i difetti genetici precedentemente noti nei tumori.
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Gli scienziati usano il termine cromotripsi per descrivere un simile disastro genetico, che si verifica in circa il 20-30% di tutti i tumori. Il trigger di questo processo è finora in gran parte sconosciuto. Aurelie Ernst e il suo team al German Cancer Research Center hanno dimostrato ora che il fallimento di alcuni sistemi di riparazione genetica è una delle cause del caos cromosomico.
Molte influenze ambientali come i raggi UV danneggiano il DNA. Le cellule hanno un arsenale di meccanismi per riparare tali difetti. Cosa succede se uno di questi sistemi di riparazione fallisce? La squadra di Aurelie Ernst ha testato questo fallimento sui topi geneticamente modificati. In questi animali, gli strumenti utilizzati dalla cellula per riparare i doppi fili del DNA spezzati sono stati geneticamente disattivati, specificamente solo nelle cellule precursori neurali .
I topi hanno sviluppato tumori cerebrali maligni (medulloblastomi e gliomi di alto grado) che esibiscono cromotripsi ad alta frequenza. I ricercatori hanno notato che questo fenomeno è quasi sempre accompagnato da copie extra dell’oncogene Myc che è noto per essere un forte motore di crescita cellulare.
“Se la riparazione del DNA è difettosa e Myc stimola comunque la divisione di queste cellule danneggiate, il rischio di caos nel genoma è particolarmente alto”, spiega il ricercatore DKFZ.
Questa connessione tra riparazione difettosa del genoma e caos cromosomico si applica anche ai tumori umani?
Aurelie Ernst e il suo team possono confermarlo per tumori cerebrali, melanomi e cancro al seno. I ricercatori hanno anche scoperto il coinvolgimento del Myc cancerogeno nei tumori umani.
“Il caos cromosomico causato da difetti di riparazione è spaventoso a prima vista”, spiega Aurelie Ernst. “Tuttavia, ci sono modi per combattere specificamente le cellule che presentano tali difetti “.
Gli inibitori di PARP che sono già farmaci approvati, bloccano un sistema centrale di riparazione del DNA. Potrebbe anche essere possibile sviluppare altre sostanze che si attaccano ad altri enzimi di riparazione del DNA. “Se l’analisi del genoma del tumore di un paziente rivela evidenza di cromotripsi, il trattamento con inibitori di PARP potrebbe essere una nuova opzione terapeutica in futuro“, dice Ernst, ricercatore di DKFZ che aggiunge, ” E’ certo, che tutto questo deve essere confermato nei test preclinici e clinici”.
Fonte, Nature
