Immagine: Dr. Benjamin Deneen e Dr. Chad Creighton.

Rilevare i tumori cerebrali nella fase più precoce possibile ed eliminarli prima della comparsa delle crisi epilettiche sarà presto possibile secondo una ricerca condotta da scienziati del Baylor College of Medicine e dal Texas Children’s Hospital.

Nello studio, pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience, i ricercatori riferiscono che la comparsa di cellule specifiche del cervello durante la progressione del tumore in un modello murino ha segnato l’inizio della comparsa delle crisi epilettiche e la progressione del tumore. Una migliore comprensione di come i tumori cerebrali causano le convulsioni può potenzialmente portare a strategie per prevenirli o trattarli.

( Vedi anche:Nuovo studio rivela come il glioblastoma multiforme si diffonde nel cervello).

“Abbiamo iniziato questo progetto studiando le normali cellule del cervello”, ha detto il co-autore senior dello studio, Dr. Benjamin Deneen, Prof. Associato presso il Center for Stem Cell and Regenerative Medicine at Baylor and the Neurological Research Institute in Texas.

“Il cervello ha miliardi di cellule, di cui solo il 30 per cento sono i neuroni. Gli astrociti sono il tipo cellululare predominante del restante 70 per cento. Sorprendentemente, gli astrociti non sono stati studiati in modo dettagliato quanto i neuroni”.

“Anche se gli astrociti sono spesso ampiamente classificati come un unico tipo di cellula, esistono molte differenze nelle funzioni da essi svolte”, ha detto il co-autore senior dello studio, Dr. Chad Creighton, Prof. Associato di medicina e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center Division of Biostatistics al Baylor.

Gli astrociti svolgono diversi ruoli nel cervello: sostengono le funzioni dei neuroni, partecipando alla formazione delle sinapsi e al rilascio dei neurotrasmettitori, proteggono la barriera emato-encefalica ed hanno anche altre funzioni. Ciò che non è noto è se tutte queste funzioni sono svolte da differenti sottopopolazioni di astrociti. Questo studio esplora la diversità cellulare e funzionale del tipo cellulare più enigmatico e più abbondante nel cervello, gli astrociti. La comprensione delle funzioni delle diverse popolazioni di astrociti è stato il punto di partenza di questa indagine.

Una migliore comprensione degli astrociti 

I ricercatori hanno analizzato popolazioni di astrociti di topo, considerati fino ad ora un tipo di cellula con poca diversità ed hanno utilizzato marcatori molecolari espressi sulla superficie di queste cellule per dividerle in sottopopolazioni in base ai marcatori espressi. Essi hanno identificato cinque sottopopolazioni chiamate sottopopolazioni A, B, C, D ed E, contenenti ciascuna una combinazione unica di marcatori di superficie cellulare. Queste sottopopolazioni sono costantemente state trovate in diverse regioni del cervello.

Ulteriori studi hanno dimostrato che ogni sottopopolazione di astrociti ha espresso distinte serie di geni. Queste firme molecolari hanno suggerito che ogni sottopopolazione potrebbe svolgere ruoli diversi nel cervello. In particolare, gli scienziati si sono interessati alla sottopopolazione C che ha espresso un significativo numero di geni associati alle sinapsi, le giunzioni che trasmettono gli impulsi nervosi che collegano le reti di neuroni nel cervello.

I ricercatori hanno confrontato la capacità delle differenti sottopopolazioni di astrociti di supportare la formazione e la funzione delle sinapsi tra neuroni.

“In laboratorio, abbiamo combinato sottopopolazione distinte di astrociti con i neuroni e misurato la formazione delle sinapsi e la funzione”, ha spiegato Deneen. “Abbiamo scoperto che i neuroni incubati da sottopopolazione C hanno prodotto più sinapsi dei neuroni incubati da altre sottopopolazioni”.

Presi insieme, questi risultati hanno rivelato che gli astrociti nel cervello di topo normale comprendono almeno cinque sottopopolazioni distinte che supportano in maniera differente la formazione delle sinapsi e la funzione.

Collegamento degli astrociti al glioma umano

“Gli astrociti sono associati a numerose condizioni neurologiche, tra cui lesioni, la sclerosi multipla, l’autismo, la schizofrenia, il morbo di Alzheimer e di Parkinson e tumori. Dato che abbiamo trovato diverse sottopopolazioni di astrociti, ci siamo chiesti se queste sottopopolazioni potrebbero anche spiegare il contributo degli astrociti a una serie di diverse malattie neurologiche “, ha detto Deneen.

Uno degli obiettivi del laboratorio Deneen è identificare i meccanismi che regolano lo sviluppo degli astrociti e capire come queste cellule contribuiscono allo sviluppo di malattie neurologiche e tumori, in particolare il glioblastoma multiforme umano, il tipo più aggressivo e mortale di tumore al cervello. In questo tipo di cancro, circa l’ 80 per cento del tumore comprende cellule simili agli astrociti e, come nel caso del tessuto cerebrale normale, la diversità di queste sottopopolazioni di cellule tumorali e le funzioni nei tumori cerebrali non sono state studiate nel dettaglio.

In questo caso, gli scienziati hanno usato un approccio diverso per determinare se le cellule tumorali simili agli astrociti nel  glioblastoma umano includono diverse sottopopolazioni di astrociti.

“Abbiamo utilizzato i dati genomici per capire che cosa distingue i diversi tipi di astrociti gli uni dagli altri”, ha detto Creighton. ” Abbiamo scoperto che ogni tipo di astrocita umano ha mostrato modelli molto diversi di attivazione genica e confrontando questi modelli con i modelli associati con il cancro al cervello o con l’ epilessia, utilizzando i dati pubblici, abbiamo scoperto come specifici tipi di astrociti sembrano avere un ruolo in queste malattie “.

Per dimostrare che gli astrociti giocano un ruolo importante nel glioblastoma umano, i ricercatori hanno geneticamente modificato due modelli murini della malattia e hanno osservato che le sottopopolazioni di astrociti erano presenti anche nei tumori di topi. Le sottopopolazioni erano risultate presenti anche in campioni umani primari di glioblastoma multiforme.

Una caratteristica sorprendente del glioblastoma, che di solito porta alla scoperta del tumore, sono le crisi epilettiche.

In un’occasione Deneen stava parlando con il Dr. Jeffrey L. Noebels, di questa ricerca. Noebels, che è Prof. di neurologia, neuroscienze e genetica e Direttore del Blue Bird Circle Developmental Neurogenetics Laboratory presso il Baylor e leader nel campo dell’epilessia, ha chiesto a Deneen, “I vostri topi con tumori cerebrali hanno avuto crisi epilettiche? “. La risposta di Deneen è stata affermativa.

Questa conversazione ha portato alla pianificazione di una serie di esperimenti in modelli murini di glioma per determinare la scala temporale delle crisi epilettiche e se diverse popolazioni di cellule sub-astrociti all’interno del tumore erano associate alle crisi epilettiche.

I risultati di questi esperimenti hanno dimostrato che il tumore cresce e l’eccitabilità dei neuroni adiacenti aumenta progressivamente. Settanta giorni dopo la nascita, i topi avevano convulsioni visibili correlate con l’emergere di sottopopolazioni di astrociti C. Inoltre collegando queste sottopopolazioni simili agli astrociti alle crisi epilettiche, gli scienziati hanno dimostrato che le sottopopolazione C esprimono un significativo numero di geni legati all’epilessia.

Mentre le sottopopolazione C sembrano essere coinvolte nello sviluppo delle crisi epilettiche nel modello murino di glioblastoma, le sottopopolazioni B e D hanno dimostrato di essere in grado di migrare, in più test di laboratorio.

” Le sperimentazioni sul modello murino indicano che nel glioblastoma, mentre il tumore si evolve, diverse sottopopolazioni di cellule simili agli astrociti si sviluppano all’interno del tumore ed eseguono funzioni distinte che sono collegate a due importanti caratteristiche del tumore, lo squilibrio sinaptico che può portare alle convulsioni e la migrazione del tumore che può portare all’invasione di altri tessuti da parte del tumore”, ha spiegato Deneen.

“Meno della metà dei pazienti con epilessia causata da un tumore al cervello possono essere aiutati da farmaci antiepilettici esistenti”, ha detto Noebels, co-autore del lavoro. “Non capiamo esattamente come le cellule maligne causano le convulsioni o perché le convulsioni persistono dopo l’intervento chirurgico del tumore, ma siamo soddisfatti di questo modello sperimentale di nuova generazione che ci ha permesso, per la prima volta, di studiare i i primi effetti dei tumori umani sui circuiti cerebrali, prima che compaiono le convulsioni e abbiamo iniziato a capire i meccanismi molecolari di base. Questi studi rappresentano un grande passo avanti nella cura dei pazienti e permeono ai medici di bypassare mesi preziosi trascorsi alla ricerca di una terapia efficace per fermare le convulsioni. Dato che gli attacchi convulsivi causano danni ai tessuti cerebrali, la terapia efficace e tempestiva è l’essenza del trattamento”.

Fonte: Baylor College of Medicine