La Rapamicina, un farmaco approvato dalla FDA che estende la durata della vita in diverse specie, ha impedito lo sviluppo della malattia di Parkinson (PD) nei topi di mezza età che sono stati geneticamente destinati a sviluppare la malattia neurodegenerativa incurabile.
Gli scienziati del Laboratorio Andersen presso l’Istituto Buck hanno ottenuto un vantaggio inaspettato dalla ricerca: una nuova comprensione del ruolo della proteina parkin nelle dinamiche cellulari coinvolte nello sviluppo del Parkinson, una scoperta che sfida il dogma corrente nel campo della ricerca sul Parkinson e presenta nuove opportunità per la scoperta di farmaci.
Lo studio è stato pubblicato dal Journal of Neuroscience.
“Gli effetti collaterali dell’ immunosoppressore Rapamicina rende difficile il suo utilizzo a lungo termine, ma i risultati del nostro studio suggeriscono che i derivati della Rapamicina o altri agenti con proprietà biologiche simili, possono portare allo sviluppo di nuove terapie per la malattia”, ha detto lo scienziato Julie Andersen, PhD. ” Le nostre scoperte in materia di parkin possono fornire un più importante obiettivo terapeutico per la malattia”.
Parkin è una proteina codificata dal gene PARK2 nell’uomo. Mutazioni in PARK2 sono più comunemente legate a entrambe le forme sporadiche e familiari di Parkinson e riducono la capacità delle cellule di riciclare i prodotti di scarto. Il parkinson è caratterizzato da un accumulo di proteine e mitocondri danneggiati nella zona del cervello dove si produce il neurotrasmettitore dopamina.
La rapamicina ha impedito lo sviluppo dei sintomi di Parkinson nei topi di mezza età che avevano una mutazione nel gene umano PARK2. I ricercatori del laboratorio Andersen sono convinti che questo beneficio non derivi soltanto dal ruolo già accettato di parkin, secondo cui la rapamicina aumenterebbe la capacità della proteina mutata di etichettare alcuni tipi di rifiuti cellulari per il riciclaggio, ma da un ruolo molto più ampio di parkin nel riciclaggio effettivo dei rifiuti e nella produzione di nuovi mitocondri.
Lavorando sia su modelli di cellule staminali neuronali che su tessuti di topi, gli scienziati hanno scoperto che la rapamicina non solo ha aumentato la capacità della proteina mutata di etichettare la spazzatura cellulare, ma ha anche influenzato il processo di “riciclo della spazzatura” tramite la stimolazione di una proteina nota come TFEB. ” Abbiamo ripetutamente visto che aumentando la funzione del gene TFEB attraverso il trattamento con la rapamicina, le cellule diventano più capaci di degradare i rifiuti tossici attraverso un processo noto come autofagia lisosomiale”, ha spiegato il ricercatore. A parte gli effetti della rapamicina, il team di ricerca di Andersen ha anche scoperto che parkin è coinvolta nella biogenesi mitocondriale attraverso la via up-regulation di PGC1alpha, una proteina che guida l’ aumento della sintesi mitocondriale.
“Problemi con l’autofagia, che determinano l’accumulo di proteine e organelli danneggiati, sono stati a lungo collegati al Parkinson”, ha detto Ana Maria Cuervo, MD, PhD, Professore dello Study of Neurodegenerative Diseases presso l’ Albert Einstein College of Medicine in New York City. ” La scoperta di questo nuovo ruolo di parkin nella regolazione del processo globale di autofagia ci offre nuovi modi per affrontare la sua disfunzione nella condizione”.
L’immagine a sinistra mostra lysomes disfunzionali cluster al di fuori del nucleo in un modello murino della malattia di Parkinson. L’immagine a destra mostra una drastica riduzione degli organelli disfunzionali in seguito al trattamento con la rapamicina.
Image credit: Shankar Chinta, Ph.D., scienziato del Buck Institute.
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