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Uno studio multi-istituzionale condotto dai ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e dalla Johns Hopkins School of Medicine, ha scoperto come la forma anormale di tau che si accumula nei grovigli neurofibrillari che caratterizzano la malattia di Alzheimer possa disturbare la normale funzione delle cellule cerebrali. Nel rapporto pubblicato sulla rivista Neuron, il team descrive come tau interferisce con la comunicazione tra il nucleo dei neuroni e il resto del corpo cellulare, chiamato citoplasma.
“La comunicazione tra il nucleo e il resto della cellula è di solito un processo strettamente regolato”, afferma l’autore co-senior Bradley Hyman, Direttore del Centro di ricerca sul morbo di Alzheimer del Massachusetts, con sede a MGH. “Il nostro lavoro mostra un nuovo modo in cui le cellule cerebrali possono essere compromesse: in altri sistemi, l’interruzione di questa comunicazione causa disfunzioni cellulari e persino la morte cellulare, quindi pensiamo che questo potrebbe contribuire alla disfunzione neuronale e alla morte anche nella malattia di Alzheimer“.
Una recente ricerca della squadra di Hyman ha scoperto che una caratteristica biochimica di tau recentemente identificata, in alcune circostanze può formare goccioline microscopiche. Una ricerca di altre proteine con questa proprietà ha portato i ricercatori alle proteine del complesso dei pori nucleari, una struttura sulla membrana nucleare che controlla il passaggio delle proteine e dell’RNA tra il nucleo e il citoplasma. I ricercatori hanno deciso di indagare se e come la struttura potrebbe interagire con le proteine nel complesso dei pori nucleari che contiene 30 diverse proteine chiamate nucleoporine che formano il canale attraverso il quale le molecole si muovono.
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Piccole molecole possono passare liberamente attraverso il complesso dei pori nucleari, ma le molecole più grandi devono essere trasportate attivamente dalle interazioni tra le proteine recettoriali su quelle molecole e nucleoporine. Se le molecole vengono spostate dentro o fuori dal nucleo dipende dallo spostamento dell’enzima RanGTP tra il nucleo e il citoplasma. Sono stati segnalati problemi con il trasporto nucleocitoplasmatico nei neuroni in diverse malattie neurodegenerative e nel normale invecchiamento.
Nei loro esperimenti su neuroni di pazienti con malattia di Alzheimer e modelli cellulari di neuropatologia tau, i ricercatori hanno scoperto che la forma tau di Alzheimer associata a molecole di fosfato interagisce direttamente con un importante nucleoporina chiamato Nup98. Questa interazione ha portato alla dislocazione di Nup98 nel citoplasma, dove ha promosso l’aggregazione di tau in grovigli neurofibrillari . Inoltre, i nuclei di neuroni dei malati di Alzheimer hanno assunto molecole di grandi dimensioni. Le strutture erano ridotte nel numero e distribuite in modo non uniforme attraverso la membrana nucleare
Neuroni di topi geneticamente programmati per sviluppare grovigli cerebrali tau hanno mostrato anche una perdita di simile poro nucleare complesso, consentendo il passaggio di grandi molecole di colorante nei nuclei. I livelli degli enzimi Ran erano esauriti dai nuclei neuronali degli animali, che mostravano anche cambiamenti di forma e struttura. La soppressione dell’espressione del gene tau anomalo ha ripristinato i livelli nucleari di Ran e i livelli di Nup98 nella membrana nucleare. Abbattere i livelli di Nup98 nei neuroni di questi topi ha ripristinato un rapporto Ran appropriato tra il nucleo e il citoplasma, dimostrando che tau era la causa delle anomalie Ran.
“Una delle cose più eccitanti di questi risultati è che se siamo in grado di bloccare l’interazione tra tau e il poro nucleare, possiamo consentire ai neuroni esistenti di diventare più funzionali nei pazienti, quindi uno dei nostri prossimi passi sarà determinare se è possibile”, dice Hyman, che è il Professore di neurologia alla John Penney alla Harvard Medical School.
“La collaborazione tra gruppi di tutto il paese – tra cui Johns Hopkins, la Mayo Clinic e il Salk Institute – con ogni gruppo che aggiunge la sua competenza specifica, ha reso possibile questo lavoro“.
Fonte: Neuron
