Due farmaci, già approvati per l’uso nelle persone, potrebbero essere in grado di migliorare la terapia per la leucemia mieloide cronica (LMC), un cancro del sangue che colpisce le cellule mieloidi, secondo i risultati di uno studio della University of Iowa nei topi.
LMC è un cancro relativamente comune. L’ American Cancer Society stima che nel 2017 ci saranno circa 8.950 nuovi casi e circa 1.080 persone moriranno della malattia.
( Vedi anche: L’ uso di antibiotici può aiutare a curare la leucemia mieloide cronica).
Nella sua fase iniziale e cronica, la malattia è relativamente facile da trattare. I farmaci chiamati inibitori della tirosina chinasi (TKIs) sono generalmente riusciti a controllare il cancro. Tuttavia, i pazienti devono continuare il costoso trattamento per tutta la loro vita. In alcuni casi, anche con quel trattamento, il cancro può progredire in una fase più avanzata che non è più controllabile.
“Il motivo di questo”, spiega Hai-Hui (Howard) Xue, Professore di microbiologia e immunologia, ” è che esistono due tipi di cellule tumorali: le cellule di leucemia che possono essere uccise da dai farmaci TKI e un sottoinsieme di cellule chiamate cellule staminali di leucemia, che sono resistenti ai trattamenti TKI e alla chemioterapia.
“Un trattamento di successo dovrebbe attirare le cellule di leucemia e allo stesso tempo sbarazzarsi delle cellule staminali leucemiche. Potenzialmente, ciò potrebbe portare ad una cura”, dice Xue, autore senior dello studio pubblicato in copertina dell’ edizione di settembre della rivista Cell Stem Cell.
Con questo obiettivo in mente, Xue e la sua squadra hanno unito le forze con Chen Zhao, Assistente Professore di patologia alla UI e hanno utilizzato la loro comprensione della genetica della leucemia mieloide cronica per cercare piccole molecole o composti farmacologici che in grado di sradicare le cellule della leucemia.
Concentrandosi su due proteine note come fattori di trascrizione, i ricercatori hanno dimostrato che la rimozione genetica dei due fattori di trascrizione Tcf1 e Lef1 nei topi è sufficiente per impedire alle cellule staminali della leucemia di persistere. Importante, questa alterazione genetica non ha influenzato le normali cellule staminali ematopoietiche (sangue).
Successivamente i ricercatori hanno utilizzato un metodo informatico chiamato mappe di connettività per identificare farmaci o piccole molecole che possono replicare il pattern di espressione genica che si verifica quando i due fattori di trascrizione vengono rimossi. Questo test di screening ha identificato un farmaco chiamato prostaglandina E1 (PGE1).
Il team ha testato una combinazione di PGE1 e del farmaco TKI chiamato Imatinib in un modello di LMC di topo. I topi vivevano più a lungo dei topi di controllo; Il 30 per cento ha vissuto più di 80 giorni rispetto ai topi trattati solo con Imatinib, tutti gli altri sono morti entro 60 giorni.
La squadra ha anche esaminato un diverso modello di topi di LMC in cui le cellule umane LMC ono state trapiantate in un topo immunocompromesso. Quando i topi non hanno ricevuto alcun trattamento o sono stati trattati solo con imatinib, le cellule staminali della leucemia umana si aono propagate e sono aumentate in numero relativamente grande. Al contrario, quando gli animali sono stati trattati con una combinazione di imatinib e PGE1, questi numeri si sono notevolmente ridotti ed i topi non hanno sviluppato la leucemia.
“I risultati sono una piacevole sorpresa”, dice Xue, che è anche membro del Holden Comprehensive Cancer Center presso l’UI.
Studiando come PGE1 lavora per sopprimere le cellule staminali della leucemia, il team ha scoperto che l’effetto si basa su un’interazione critica tra PGE1 e il suo recettore EP4.
I ricercatori hanno poi provato l’effetto di una seconda molecola farmacologioca chiamata misoprostolo che interagisce anche con EP4 e ha dimostrato che il misoprostolo ha anche la capacità di combinarsi con TKI e ridurre significativamente il numero delle cellule staminali della leucemia.
Sia PGE1 che misoprostolo sono attualmente stati approvati dalla FDA per essere utilizzati nelle persone. PGE1 è un farmaco iniettabile che viene utilizzato per trattare la disfunzione erettile. Misoprostolo è una pillola che viene usata per trattare le ulcere.
“Vorremmo poter testare questi composti in uno studio clinico”, dice Xue. “Se potessimo dimostrare che la combinazione di TKI con PGE1 o misoprostolo può eliminare sia le cellule della massa tumorale che le cellule staminali della leucemia e che potrebbe eliminare il cancro fino al punto in cui un paziente non avrebbe più bisogno di dipendere dal trattamento TKI “.
Fonte: Cell Stem Cell
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