Immagine: la maggior parte dei carcinomi a cellule renali mancadel gene oncosoppressore VHL. i ricercatori della Ducahanno dimostrato che queste cellule tumorali renali rimangono sane quando tutti i nutrienti sono presenti (pannello di sinistra), ma rapidamente si gonfiano e muoiono di necrosi quando sono private del nutriente aminoacido cistina (pannello di destra). Photo Credit: Chien-Kuang Ding, Duke University
La privazione di nutrienti uccide le cellule tumorali nel carcinoma a cellule renali.
Tutte le cellule hanno bisogno di sostanze nutritive, ma le cellule tumorali sono notoriamente assetate di nutrienti. Di conseguenza, le cellule tumorali devono alterare il loro metabolismo per fornire il carburante aggiuntivo necessario per la loro sopravvivenza, crescere e diffondersi.
Per decenni, gli scienziati hanno cercato di sfruttare questa metabolismo avido come un bersaglio per nuove terapie anti-cancro.
I ricercatori della Duke University hanno scoperto un bersaglio promettente per il carcinoma a cellule renali, il più comune tipo di cancro al rene negli adulti che origina dal tubulo renale. Uno studio, pubblicato on line il 1 FEBBRAIO 2016 in Cancer Research, mostra che la maggior parte di questi tumori ricablano il loro metabolismo in un modo che li lascia dipendenti da una sostanza nutritiva chiamata cistina, un amminoacido solforato ottenuto per reazione ossidativa di due molecole di cisteina.
Privando le cellule tumorali della cistina, i ricercatori sono stati in grado di innescare una forma di morte cellulare chiamata necrosi, in modelli murini della malattia.
“Abbiamo scoperto che lo stesso meccanismo che rende questi tumori molto aggressivi, li rende anche vulnerabili alla privazione dei nutrienti”, ha detto l’autore senior dello studio, Jen-Tsan Ashley Chi, Ph.D., Professore Associato di biologia molecolare e microbiologia presso la Duke University School of Medicine .
Il nuovo approccio si è dimostrato promettente per il trattamento del carcinoma a cellule renali, una forma di cancro del rene che è storicamente molto difficile da curare. La malattia uccide più di 100.000 persone l’anno.
Circa tre quarti dei casi di carcinoma a cellule renali sono contrassegnati dalla mancanza di un gene soppressore del tumore chiamato VHL. Chi e l’ autore principale dello studio Xiaohu Tang, un borsista post-dottorato nel suo laboratorio, hanno deciso di indagare come questo singolo cambiamento genetico può influenzare il metabolismo e il reperimento di nutrienti nelle cellule tumorali.
Tang ha sottoposto le cellule tumorali ad un test di privazione di nutrienti, rimuovendo ciascuno dei 15 amminoacidi, uno per uno, utilizzati dalle cellule per la loro crescita. Il più delle volte, le cellule tumorali di fronte alla difficoltà di reperire nutrienti, rallentano la loro crescita, ma rimangono comunque sane. Ma Tang ha trovato che quando è stata rimossa la cistina, le cellule si gonfiavano e galleggiavano in superficie, un segno sicuro della morte necrotica.
I ricercatori hanno poi condotto una serie di analisi genetiche per mettere insieme la rete di geni responsabili di questa dipendenza dai nutrienti. Normalmente, il gene VHL agisce per sopprimere un altro gene chiamato fattore di necrosi tumorale alfa o TNF-alfa. Quando VHL è perso, gli alti livelli di TNF-alfa generano una più rapida crescita, la forma più aggressiva di cancro che produce pericolosi carichi di radicali liberi.
La cistina è responsabile del mantenimento di elevati livelli di antiossidanti che disarmano i radicali liberi e quando i ricercatori si sono sbarazzati di questo nutriente, le cellule tumorali sono morte a causa degli stessi radicali liberi che hanno prodotto.
I ricercatori hanno dimostrato che l’approccio ha avuto successo sia nelle cellule di coltura tissutale che nei topi. Tang ed i suoi colleghi nel laboratorio del Dr. David Hsu al Duke Cancer Institute hanno impiantato carcinomi a cellule renali nei topi e poi hanno trattato gli animali con la sulfasalazina, un farmaco che blocca l’assorbimento della cistina.
Essi hanno scoperto che il trattamento ha indotto la necrosi e significativamente ritardato la crescita tumorale.
Chi dice che saranno necessari farmaci più potenti per mettere fuori gioco del tutto il cancro. Egli ritiene che il targeting di distruzione del tumore attraverso la necrosi e non l’apoptosi, l’altra via principale di morte cellulare, è una grande promessa dal punto di vista terapeutico.
“La maggior parte delle chemioterapie uccide le cellule tumorali attraverso l’apoptosi e le cellule tumorali che sfuggono all’apoptosi sono la causa principale della resistenza alla chemioterapia e della progressione del tumore”, ha concluso Chi.
