Immagine: micrografia elettronica a scansione di un linfocita T umano (chiamato anche cellula T) dal sistema immunitario di un donatore sano. Credito: NIAID
Un nuovo studio del Columbia University Irving Medical Center e del Herbert Irving Comprehensive Cancer Center suggerisce che un composto in via di sviluppo per una rara malattia da calcoli renali potrebbe avere potenziale contro il cancro del pancreas. Il composto fa morire di fame i tumori privandoli di un amminoacido, la cisteina, che è risultato critico per la sopravvivenza delle cellule tumorali del pancreas.
Lo studio, Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice”, condotto su topi con carcinoma del pancreas, è stato pubblicato oggi online sulla rivista Science.
“Siamo molto incoraggiati da questi risultati”, afferma Kenneth P. Olive, Ph.D., Professore associato di Medicina presso il Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia University, membro dell’HICCC e autore senior dello studio. “Il cancro del pancreas è una malattia unicamente letale, con un tasso di sopravvivenza medio di soli sei mesi dopo la diagnosi. Abbiamo un disperato bisogno di nuovi trattamenti“.
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La maggior parte dei tumori del pancreas accelera la produzione di ossidanti che possono uccidere molte cellule normali. Tuttavia, i tumori del pancreas prosperano in queste condizioni tossiche importando grandi quantità di cisteina nelle loro cellule. Tutte le cellule, comprese le cellule tumorali del pancreas, usano la cisteina per produrre molecole che disintossicano dagli ossidanti. “Poiché i tumori del pancreas sembrano dipendere dall’importazione di cisteina per la loro sopravvivenza, abbiamo ipotizzato che potrebbe essere possibile rallentare la crescita del tumore prendendo di mira selettivamente questo aminoacido“, ha detto Olive.
La strategia di affamare le cellule tumorali del pancreas della cisteina ha funzionato.
Quando il gene che controlla l’importazione della cisteina è stato eliminato nei topi con carcinoma pancreatico che assomigliava molto ai tumori umani, interrompendo l’offerta di cisteina al cancro, i tumori hanno smesso di crescere e il tempo di sopravvivenza mediana dei pazienti è raddoppiato.
I ricercatori hanno ottenuto risultati simili quando i topi sono stati trattati con la cisteinasi, un farmaco sperimentale che scompone la cisteina nel sangue. (La cisteinasi è attualmente in fase di sviluppo da parte dei ricercatori del Centro medico sud occidentale dell’Università del Texas per il trattamento della cistinuria, una rara malattia genetica in cui alti livelli di cisteina si concentrano nelle urine, causando calcoli renali e del tratto urinario).
I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali del pancreas umano sembrano anche dipendere dalla cisteina. Quando la cisteinasi è stata aggiunta alle cellule tumorali pancreatiche umane nella coltura dei tessuti, le cellule tumorali sono morte.
Ruolo della ferroptosi nel carcinoma del pancreas
I ricercatori hanno anche scoperto che quando sono affamate di cisteina, le cellule tumorali del pancreas vengono uccise da un processo chiamato ferroptosi. La ferroptosi è una forma di morte cellulare programmata che risulta da un danno da ossidazione alle membrane cellulari. Recentemente scoperto dal ricercatore della Columbia University Brent Stockwell, Professore di scienze biologiche, coautore del nuovo documento, la ferroptosi può anche essere sfruttata contro altri tipi di cancro.
Il team di Olive ha anche lavorato con un gruppo dell’Università del Michigan, guidato dal Dr. Costas Lyssiotis e un gruppo dell’Istituto Salk, guidato dal Dr. Geoffrey Wahl, per esplorare i dettagliati meccanismi cellulari e molecolari della ferroptosi nel carcinoma del pancreas, nella speranza che questa comprensione possa portare ad ulteriori approcci terapeutici.
Il team di Olive sta ora pianificando di testare se l’effetto della cisteinasi può essere amplificato combinandolo con altri trattamenti, compresa l’immunoterapia.
“Sebbene non sia ancora noto se i tumori del pancreas nei pazienti siano anche sensibili alla ferroptosi da deplezione della cisteina“, afferma Olive, “lo sviluppo clinico della cisteinasi per il trattamento del disturbo metabolico della cistinuria potrebbe consentirci di testare presto l’idea”.
Uno degli aspetti più interessanti del nuovo studio è che l’esaurimento della cisteina non sembra danneggiare le cellule sane e normali. “Potresti immaginare che tutte le cellule del tuo corpo abbiano bisogno di ogni amminoacido allo stesso modo, ma da studi precedenti sapevamo che la maggior parte delle cellule normali necessita solo di livelli molto bassi di cisteina”, afferma Olive. “Il nostro intero obiettivo nel mirare a questa differenza tra cellule normali e cellule tumorali è sviluppare un trattamento che è tossico per il cancro e delicato per il resto del corpo“.
