(Piperlongumina-Immagine Credit Public Domain).
La piperlongumina, un composto chimico trovato nella pianta indiana del pepe lungo ( Piper longum ), è nota per uccidere le cellule cancerose in molti tipi di tumore, compresi i tumori cerebrali. Ora un team internazionale di ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania ha illuminato il modo in cui la piperlongumina funziona nei modelli animali e ha confermato la sua forte attività contro il glioblastoma, uno dei tipi meno curabili di cancro al cervello.
I ricercatori, i cui risultati sono stati pubblicati su ACS Central Science, hanno mostrato in dettaglio come la piperlongumina si lega – e ostacola l’attività – a una proteina chiamata TRPV2 che è sovraespressa nel glioblastoma in un modo che sembra guidare la progressione del cancro.
Gli scienziati hanno scoperto che il trattamento con piperlongumina ha ridotto radicalmente il glioblastoma e ha prolungato la vita in due modelli murini di questo cancro e ha anche distrutto selettivamente le cellule di glioblastoma prelevate da pazienti umani.
Credito immagine: University of Pennsylvania
“Questo studio ci offre un quadro molto più chiaro di come la piperlongumina agisce contro il glioblastoma e, in linea di principio, ci consente di sviluppare trattamenti che possono essere ancora più potenti”, ha detto l’autore co-senior dello studio Vera Moiseenkova-Bell, PhD , Professore associato di Farmacologia e Direttore di facoltà del Laboratorio di risorse di microscopia elettronica e Beckman Center for Cryo Electron Microscopy presso la Penn Medicine.
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Lo studio è stato una collaborazione guidata dal laboratorio dell’autore co-senior Gonçalo JL Bernardes, DPhil, dell’Istituto di medicina molecolare, dell’Università di Lisbona e dell’Università di Cambridge.
“Siamo entusiasti della prospettiva di portare i nostri risultati dal banco al capezzale del piaziente e di avere un impatto reale sulla salute delle persone che soffrono di questa orrenda malattia”, ha detto Bernardes.
Il progetto è iniziato come un’ampia indagine su come la piperlongumina esercita un effetto antitumorale. Bernardes e colleghi hanno utilizzato una strategia avanzata di apprendimento automatico per determinare che il composto interagisce probabilmente con una famiglia di proteine chiamate canali ionici TRP.
I canali ionici sono minuscoli tubi molecolari che tipicamente si trovano all’interno delle membrane cellulari e consentono flussi in entrata o in uscita di molecole cariche (“ioni”), come calcio, potassio e sodio. I canali di solito sono sensibili a qualche stimolo – una classe di sostanze chimiche, forza meccanica o temperatura, per esempio – che apre o chiude i canali, regolando efficacemente il flusso ionico. Gli esperimenti iniziali di Bernardes e colleghi hanno rivelato che la piperlongumina agisce come un inibitore di un tipo di canale ionico TRP chiamato TRPV2, che esiste in molti tipi di cellule, ma ha funzioni che non sono ben comprese.
I ricercatori si sono quindi rivolti a Moiseenkova-Bell, il cui laboratorio è specializzato in microscopia crioelettronica (cryo-EM) e ha una profonda esperienza nell’utilizzo di tale tecnologia per determinare i dettagli strutturali ad alta risoluzione dei canali ionici TRP. Lei e il suo team sono stati in grado di mostrare con precisione dove la piperlongumina si lega a TRPV2 per inibirne l’attività.
Bernardes e colleghi, in un’altra serie di esperimenti, hanno esaminato un’ampia gamma di tumori e determinato che il glioblastoma multiforme, la forma più comune di cancro al cervello e notoriamente difficile da trattare, sovraesprime TRPV2 ed è altamente sensibile alla sua perdita. Inoltre, hanno collegato livelli più elevati di TRPV2 a una maggiore aggressività nel tumore e una prognosi più sfavorevole per il paziente.
I tumori al cervello come il glioblastoma sono difficili da trattare con i farmaci ordinari in parte perché le molecole dei farmaci di solito non passano facilmente dal flusso sanguigno al cervello. Il team ha quindi ideato uno scaffold di tipo idrogel che potrebbe essere riempito con piperlongumine e impiantato. I ricercatori hanno mostrato in due diversi modelli murini di glioblastoma che il loro scaffold riempito di piperlongumina, che rilascia piperlongumina nell’area di un tumore per circa otto giorni, ha distrutto i glioblastomi quasi completamente e ha notevolmente esteso la sopravvivenza del topo oltre quella dei topi non trattati. I ricercatori hanno ottenuto risultati simili contro le cellule di glioblastoma di pazienti umani.
Bernardes e colleghi stanno ora lavorando per sviluppare il loro approccio in ulteriori studi preclinici, con la speranza di testarlo un giorno in studi clinici con pazienti con glioblastoma. Inoltre, le scoperte strutturali di Moiseenkova-Bell consentiranno ai ricercatori di sperimentare con piperlongumina e versioni modificate di essa per sviluppare un inibitore ancora più forte e più selettivo di TRPV2.
Moiseenkova-Bell e il suo laboratorio stanno anche studiando i meccanismi molecolari del gating di TRPV2 e più in generale cosa fa TRPV2 nel corpo umano.
Fonte: University of Pennsylvania
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