La perdita del cromosoma Y negli uomini consente al cancro di crescere

Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Nature, ha scoperto che la perdita del cromosoma Y aiuta le cellule tumorali a eludere il sistema immunitario del corpo. Questo impatto comune del processo di invecchiamento negli uomini si traduce in un cancro alla vescica aggressivo, ma in qualche modo rende anche la malattia più vulnerabile e reattiva a un trattamento standard chiamato inibitori del checkpoint immunitario.

Sulla base della loro ricerca, i ricercatori stanno sviluppando un test per la perdita del cromosoma Y nei tumori con l’obiettivo di aiutare i medici a personalizzare il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario per i pazienti maschi con cancro alla vescica.

“Questo studio per la prima volta stabilisce una connessione che non è mai stata fatta prima tra la perdita del cromosoma Y e la risposta del sistema immunitario al cancro“, ha affermato Dan Theodorescu, MD, PhD, Direttore del Cedars-Sinai Cancer, PHASE ONE Distinguished Presidente e corrispondente autore della pubblicazione, che ha avviato la ricerca. “Abbiamo scoperto che la perdita del cromosoma Y consente alle cellule tumorali della vescica di eludere il sistema immunitario e crescere in modo molto aggressivo“.

I principali collaboratori dello studio includevano anche Johanna Schafer, borsista post-dottorato e Zihai Li, MD, PhD, oncologo medico e immunologo, entrambi presso l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center-James Cancer Hospital e il Solove Research Institute.

Negli esseri umani, ogni cellula ha normalmente una coppia di cromosomi sessuali; gli uomini hanno un cromosoma X e uno Y, mentre le donne hanno due cromosomi X. Negli uomini, la perdita del cromosoma Y è stata osservata in diversi tipi di cancro, compreso il 10-40% dei tumori della vescica. La perdita del cromosoma Y è stata anche associata a malattie cardiache e al morbo di Alzheimer.

Il cromosoma Y contiene i progetti per alcuni geni. Sulla base del modo in cui questi geni sono espressi nelle cellule normali del rivestimento della vescica, i ricercatori hanno sviluppato un sistema di punteggio per misurare la perdita del cromosoma Y nei tumori.  

I ricercatori hanno quindi esaminato i dati su due gruppi di uomini. Un gruppo aveva un carcinoma della vescica muscolo-invasivo e gli era stata rimossa la vescica, ma non era stato trattato con un inibitore del checkpoint immunitario. L’altro gruppo ha partecipato a una sperimentazione clinica ed è stato trattato con un inibitore del checkpoint immunitario. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti con perdita del cromosoma Y avevano una prognosi peggiore nel primo gruppo e tassi di sopravvivenza globale molto migliori nel secondo.

Per determinare il motivo per cui ciò accade, i ricercatori hanno successivamente confrontato i tassi di crescita delle cellule tumorali della vescica da topi di laboratorio. Hanno coltivato cellule tumorali in un piatto di laboratorio in cui le cellule non erano esposte alle cellule immunitarie. I ricercatori hanno anche coltivato le cellule malate nei topi a cui mancava un tipo di cellula immunitaria chiamata cellule T. In entrambi i casi, i tumori con e senza il cromosoma Y sono cresciuti allo stesso ritmo.

Nei topi con sistema immunitario intatto, i tumori privi del cromosoma Y sono cresciuti a un ritmo molto più rapido rispetto ai tumori con il cromosoma Y intatto.

“Il fatto che vediamo solo una differenza nel tasso di crescita quando il sistema immunitario è in gioco è la chiave per l’effetto ‘perdita di Y’ nel cancro alla vescica“, ha detto Theodorescu. “Questi risultati implicano che quando le cellule perdono il cromosoma Y, esauriscono le cellule T. E senza cellule T per combattere il cancro, il tumore cresce in modo aggressivo”.

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Sulla base dei loro risultati derivati ​​da pazienti umani e topi di laboratorio, Theodorescu e il suo team hanno anche concluso che i tumori privi del cromosoma Y, sebbene più aggressivi, erano anche più vulnerabili e reattivi agli inibitori del checkpoint immunitario. Questa terapia, uno dei due principali trattamenti per il cancro alla vescica oggi disponibili per i pazienti, inverte l’esaurimento delle cellule T e consente al sistema immunitario del corpo di combattere il cancro.

“Fortunatamente, questo cancro aggressivo ha un tallone d’Achille, in quanto è più sensibile dei tumori con un cromosoma Y intatto al sistema immunitario”, ha affermato Hany Abdel-Hafiz, PhD, Professore associato presso Cedars-Sinai Cancer e co-primo autore dello studio con Schafer e Xingyu Chen, un ricercatore bioinformatico presso Cedars-Sinai.

“I dati preliminari non ancora pubblicati mostrano che la perdita del cromosoma Y rende anche i tumori alla prostata più aggressivi”, ha detto Theodorescu.

“I nostri ricercatori postulano che la perdita del cromosoma Y sia una strategia adattativa che le cellule tumorali hanno sviluppato per eludere il sistema immunitario e sopravvivere in più organi”, ha affermato Shlomo Melmed, MB, ChB , vicePresidente esecutivo degli affari accademici e decano del Medical Facoltà al Cedars-Sinai. “Questo entusiasmante progresso si aggiunge alla nostra comprensione di base della biologia del cancro e potrebbe avere implicazioni di vasta portata per il trattamento del cancro in futuro”.

Sono necessari ulteriori lavori per aiutare i ricercatori a comprendere la connessione genetica tra la perdita del cromosoma Y e l’esaurimento delle cellule T.

“Se potessimo capire quei meccanismi, potremmo prevenire l’esaurimento delle cellule T”, ha detto Theodorescu. “L’esaurimento delle cellule T può essere parzialmente invertito con gli inibitori del checkpoint, ma se potessimo impedire che accada in primo luogo, c’è molto potenziale per migliorare i risultati per i pazienti”.

Sebbene le donne non abbiano un cromosoma Y, Theodorescu ha affermato che questi risultati potrebbero avere implicazioni anche per loro. Il cromosoma Y contiene una serie di geni correlati, chiamati geni paralogo, sul cromosoma X, e questi potrebbero svolgere un ruolo sia nelle donne che negli uomini. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare quale potrebbe essere quel ruolo.

“La consapevolezza del significato della perdita del cromosoma Y stimolerà le discussioni sull’importanza di considerare il sesso come una variabile in tutta la ricerca scientifica nella biologia umana”, ha detto Theodorescu. “Le nuove conoscenze fondamentali che forniamo in questo studio possono spiegare perché alcuni tipi di cancro sono peggiori negli uomini o nelle donne e il modo migliore per trattarli. Illustra anche che il cromosoma Y non si limita a determinare il sesso biologico umano”.

Fonte: Nature