(NASH-Immagine: le cellule T killer circondano una cellula cancerosa. Credito: NIH).
L’immunoterapia non solo è significativamente meno efficace nei pazienti con cancro al fegato che in precedenza avevano una malattia del fegato chiamata steatoepatite non alcolica (NASH), ma sembra effettivamente alimentare la crescita del tumore, secondo uno studio dell’Icahn School of Medicine del Monte Sinaipubblicato su Nature a marzo.
La NASH colpisce fino a 40 milioni di persone in tutto il mondo ed è associata all’obesità e al diabete.
I ricercatori, in una vasta collaborazione internazionale, hanno studiato l’effetto dell’immunoterapia sul carcinoma epatocellulare (HCC), un cancro mortale al fegato, causato dalla NASH. Hanno condotto una meta-analisi di tre studi clinici randomizzati di fase 3 sull’uomo che hanno testato l’immunoterapia nell’HCC e hanno scoperto che nei casi di HCC non virale, come l’HCC correlato alla NASH, la terapia era significativamente meno efficace rispetto ai casi correlati al virus.
Inoltre, questo studio ha rilevato in modelli animali che l’immunoterapia con inibitori anti-PD1 ha effettivamente portato alla crescita del tumore invece dell’effetto voluto di aiutare il sistema immunitario a uccidere le cellule tumorali e ridurre il tumore. In questi modelli, i ricercatori hanno identificato cellule immunitarie chiamate CD8 + PD1 + come driver di questi fenomeni. Queste cellule sono risultate disfunzionali e incapaci di immunosorveglianza.
Spiegano gli autori:
“Il carcinoma epatocellulare (HCC) può avere cause virali o non virali. La steatoepatite non alcolica (NASH) è un importante driver di HCC. L’immunoterapia è stata approvata per il trattamento dell’HCC, ma la stratificazione dei pazienti basata sui biomarcatori per una risposta ottimale alla terapia è un’esigenza insoddisfatta. In questo studio riportiamo il progressivo accumulo di cellule T CD8 + PD1 + esaurite, attivate in modo non convenzionale nei fegati affetti da NASH. Nei modelli preclinici di HCC indotto dalla NASH, l’immunoterapia terapeutica mirata alla morte programmata ha espanso CD8 + PD1 +, attivato le cellule T all’interno dei tumori, ma non ha portato alla regressione del tumore, il che indica che la sorveglianza immunitaria del tumore era compromessa. Quando somministrato in via profilattica, il trattamento anti-PD1 ha portato ad un aumento dell’incidenza di NASH-HCC e del numero e delle dimensioni dei noduli tumorali, che è correlato all’aumento delle cellule T CD8 + PD1 + CXCR6 + , TOX + e TNF + epatiche . L’aumento dell’HCC innescato dal trattamento anti-PD1 è stato prevenuto dall’esaurimento delle cellule T CD8 + o dalla neutralizzazione del TNF, suggerendo che le cellule T CD8 + aiutano a indurre NASH-HCC, piuttosto che rinvigorire o eseguire la sorveglianza immunitaria. Abbiamo trovato profili fenotipici e funzionali simili nel CD8 + epaticoPD1 +Cellule T da esseri umani con NAFLD o NASH. Una meta-analisi di tre studi clinici randomizzati di fase III che hanno testato gli inibitori di PDL1 (ligando di morte programmato 1) o PD1 in più di 1.600 pazienti con HCC avanzato, ha rivelato che la terapia immunitaria non ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti con HCC non virale. In due ulteriori coorti, i pazienti con HCC guidato dalla NASH che hanno ricevuto un trattamento anti-PD1 o anti-PDL1 hanno mostrato una sopravvivenza globale ridotta rispetto ai pazienti con altre eziologie. Collettivamente, questi dati mostrano che l’HCC non virale, e in particolare NASH-HCC, potrebbe essere meno reattivo all’immunoterapia, probabilmente a causa dell’attivazione aberrante delle cellule T correlata alla NASH che causa danni ai tessuti che porta a una ridotta sorveglianza immunitaria”.
“Oltre a consentire ai medici di ottimizzare i protocolli di trattamento basati sulla malattia epatica sottostante, la conoscenza ottenuta attraverso questo studio fornirà una spina dorsale per la progettazione di ulteriori trattamenti combinati per superare i limiti attuali e migliorare la sopravvivenza dei pazienti con queste condizioni epatiche sottostanti”, ha detto l’autore senior e co-corrispondente Josep Llovet, MD, Ph.D., fondatore e Direttore del programma per il cancro al fegato presso il Tisch Cancer Institute e Professore di medicina (malattie del fegato) presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai. “Questi risultati evidenziano anche la necessità di raffinate strategie terapeutiche volte a trattare sia il tumore che il microambiente associato a una distinta malattia epatica sottostante”.
Si stima che la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), una condizione che è un precursore della NASH, colpisca il 25% della popolazione mondiale e fino al 20% di questi pazienti progredirà verso la NASH, un fattore di rischio emergente per l’HCC che ha portato all’indagine di questo studio sugli effetti dell’immunoterapia sull’HCC correlato alla NASH. Sebbene l’immunoterapia abbia un beneficio clinico per il carcinoma epatocellulare, i risultati di questo studio sono importanti perché un quarto di tutti i pazienti con HCC ha la NASH.
La meta-analisi in questo studio è stata condotta su tre studi di fase 3 di alta qualità che includevano più di 1.600 pazienti con HCC trattati con immunoterapia anti-PD1. Questo studio rappresenta un importante sforzo di collaborazione internazionale da parte di 110 ricercatori di 81 istituzioni.
Fonte:Nature
