Una recente ricerca identifica la microautofagia e le proteine chiave, STK38 e GABARAP, come essenziali per riparare i lisosomi danneggiati, fornendo informazioni sull’invecchiamento cellulare e sui potenziali trattamenti per le malattie legate all’età.
I ricercatori dell’Università di Osaka hanno dimostrato, per la prima volta, che i lisosomi, quando danneggiati, subiscono un processo di riparazione noto come microautofagia. Questo meccanismo svolge un ruolo cruciale nell’ostacolare il processo di invecchiamento.
L’invecchiamento è un processo fondamentale che colpisce gli organismi a livello cellulare. Man mano che le cellule invecchiano, vanno incontro sia a danni autoinflitti che a danni esterni. Per combattere questo processo, le cellule fanno affidamento su vari meccanismi per mantenere la loro salute e stabilità.
Un attore chiave in questo processo è il lisosoma, una struttura cellulare critica responsabile della digestione dei componenti danneggiati e degli agenti patogeni. Ciò aiuta a mantenere la stabilità cellulare e tissutale. Tuttavia, sorge una domanda interessante: è possibile riparare i lisosomi stessi quando vengono danneggiati e, in caso affermativo, quali sono i meccanismi alla base di questa riparazione?
Panoramica: i lisosomi vengono riparati dalla microautofagia guidata da ESCRT e STK38 e GABARAP sono regolatori chiave di questo processo reclutando ESCRT nei lisosomi. Questi regolatori sono essenziali per mantenere l’integrità lisosomiale e prevenire l’invecchiamento. Credito: Università di Osaka-
Microautofagia: la chiave per la riparazione lisosomiale
In uno studio recentemente pubblicato su EMBO Reports, ricercatori dell’Università di Osaka e dell’Università di Medicina di Nara hanno dimostrato che i lisosomi danneggiati vengono riparati da un meccanismo chiamato “microautofagia” e hanno identificato due regolatori chiave di questo processo.
La microautofagia è uno dei tre principali tipi di autofagia nella maggior parte degli organismi superiori. È un processo regolato attraverso il quale i componenti cellulari che sono diventati disfunzionali o non sono più necessari vengono scomposti. Sebbene si presuma che sia coinvolta nei meccanismi di difesa collettivamente chiamati risposte al danno lisosomiale, i dettagli rimangono sconosciuti.
I lisosomi spesso vengono danneggiati e la disfunzione lisosomiale è stata collegata all’invecchiamento accelerato e ad una durata di vita ridotta. In questo studio, i ricercatori hanno cercato di comprendere i meccanismi di riparazione. Per identificare un nuovo regolatore della risposta al danno lisosomiale, si sono concentrati su una via di segnalazione chiamata via Hippo che controlla molteplici processi come la crescita cellulare.
L’esaurimento di STK38 accelera l’invecchiamento.; (Pannello di sinistra) L’accumulo di lisosomi danneggiati (verdi) è aumentato in STK38-KO C. elegans. (Pannello di destra) La durata della vita è ridotta nei vermi STK38-KO (linea rossa) rispetto al tipo selvatico (linea nera). Credito: modificato da Ogura et al., EMBO Rep, 2023
I ricercatori hanno abbattuto i singoli componenti del percorso Hippo nelle cellule umane e poi hanno osservato se le cellule potevano rispondere al danno lisosomiale indotto. Questo screening ha rivelato che una proteina chiamata serina-treonina chinasi 38 (STK38) è essenziale per la risposta al danno lisosomiale.
Alla scoperta dei meccanismi di riparazione lisosomiale
IU ricercatori hanno poi scoperto che STK38 funziona con un complesso proteico chiamato “complesso di smistamento endosomiale richiesto per i macchinari di trasporto (ESCRT)”, che era già noto per essere collegato alla riparazione lisosomiale.
STK38 è necessario per il reclutamento lisosomiale di VPS4: nelle cellule di controllo, VPS4 (verde) colocalizza con i lisosomi (magenta) in condizioni di danno lisosomiale (in basso a sinistra). Tuttavia, la formazione di punti VPS4 sui lisosomi è stata soppressa nelle cellule knockdown STK38 (in basso a destra). Credito: modificato da Ogura et al., EMBO Rep, 2023
«STK38 recluta la proteina ‘vacuolar protein sorting protein sorting 4’ (VPS4) nei lisosomi danneggiati ed è fondamentale per smontare il meccanismo ESCRT alla fine del processo di riparazione», spiega l’autore principale dello studio Monami Ogura. I ricercatori hanno inoltre scoperto che la riparazione della membrana lisosomiale mediante macchinari ESCRT è mediata dalla microautofagia.
Il ruolo dei GABARAP nella riparazione lisosomiale
I ricercatori hanno inoltre identificato che per questo processo è necessaria la lipidazione non canonica di una sottofamiglia di molecole di proteina correlata all’autofagia 8 (ATG8), le proteine chiave dell’autofagia, note come proteine associate al recettore dell’acido gamma-aminobutirrico (GABARAP). La lipidazione, il processo di modifica degli ATG8 con estensioni lipidiche, è il principale processo coinvolto nell’autofagia. Nella lipidazione non canonica gli ATG8 vengono lipidati in endolisosomi a membrana singola, invece del fagoforo a doppia membrana visto nella lipidazione canonica.
I ricercatori hanno dimostrato che i GABARAP sono essenziali per la prima fase del processo di riparazione lisosomiale. «Abbiamo dimostrato che la lipidazione non canonica degli ATG8 è cruciale per il reclutamento iniziale del meccanismo ESCRT nei lisosomi danneggiati e per la loro successiva riparazione», spiega l’autore senior Shuhei Nakamura.
Il team ha dimostrato che l‘esaurimento dei regolatori della microautofagia aumenta il tasso di cellule senescenti e riduce la durata della vita nel C. elegans. Sia STK38 che GABARAP hanno anche ruoli evolutivamente conservati, indicando l’importanza di questo percorso nel mantenimento dell’integrità lisosomiale, della sana funzione cellulare e nella prevenzione della senescenza cellulare e dell’invecchiamento dell’organismo. La comprensione dettagliata fornita da questo studio apre la strada all’aumento dell’invecchiamento in buona salute e ha un grande valore terapeutico per il trattamento delle malattie legate all’età.
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Lo studio è stato finanziato dalla Società giapponese per la promozione della scienza, dal Ministero dell’istruzione, della cultura, dello sport, della scienza e della tecnologia, dall’Agenzia giapponese per la ricerca e lo sviluppo medico e dall’Agenzia giapponese per la scienza e la tecnologia.
Fonte:Embo Reports
