(Melatonina-Immagine: Studio: “Melatonina: evidenziando il suo utilizzo come potenziale trattamento per l’infezione da SARS-Cov-2”. Credito di immagine: Vikks/Shutterstock.com).
Mentre la pandemia COVID-19 continua, una serie di farmaci diversi sono stati esaminati per la loro potenziale efficacia nella prevenzione o nell’attenuazione dell’infezione da SARS-CoV-2. Un nuovo studio pubblicato sulle Cellular and Molecular Life Sciences, discute il possibile ruolo della melatonina, un agente antiossidante e antinfiammatorio, nel trattamento della COVID-19.
Introduzione
La melatonina è stata al centro di molte ricerche durante la pandemia da COVID-19, poiché è una molecola sicura con molte azioni cliniche che potrebbero essere benefiche per l’uomo. Inoltre, la melatonina è una biomolecola prodotta naturalmente nel corpo umano ed è associata ad un ampio spettro di attività antivirale. Nonostante la sua sicurezza ed efficacia dimostrate nel ridurre la gravità della COVID-19, i Governi hanno mostrato scarso interesse nell’estenderne l’uso.
Ciò è in netto contrasto con le modalità di trattamento più ampiamente pubblicizzate, costose e tossiche/meno sicure, come Remdesivir, glucocorticosteroidi e Azitromicina. Pertanto, il presente studio esamina le prove per l’uso della melatonina nel trattamento di COVID-19.
Studi precedenti hanno scoperto che la melatonina è utile nella prevenzione della sepsi batterica, specialmente nei neonati prematuri con shock settico o sepsi batterica. Inoltre, livelli più elevati di melatonina nel corpo sono stati associati alla resistenza alla brucellosi.
La patogenesi della COVID-19 grave
Forme gravi e critiche di COVID-19 sono attribuite alla risposta iperinfiammatoria evocata da SARS-CoV-2, o come risultato della reazione immunitaria al virus o ai suoi componenti. Ad ogni modo, questa risposta immunitaria alla SARS-CoV-2 avvia un rilascio massiccio e non coordinato di citochine dannose per i tessuti e fattori del complemento che sono responsabili delle caratteristiche cliniche di una malattia progressiva e spesso fatale.
In COVID-19, la fosfolipasi tossica sPLA2-IIA è molto alta, portando a cambiamenti dannosi nelle biomembrane dall’idrolisi degli acidi grassi. Il rilascio di acido arachidonico stimola le vie della ciclossigenasi, causando la generazione di mediatori dell’infiammazione come le prostacicline e le prostaglandine. Ciò guida la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS)/specie reattive dell’azoto (RNS), che danneggiano le membrane cellulari e nucleari, nonché il DNA.
La lesione alle membrane mitocondriali porta a deficit energetici. L’infezione secondaria dei polmoni infetti da SARS-CoV-2 con batteri/funghi potrebbe portare a lesioni sinergiche aumentando il rilascio di citochine, con conseguente sindrome da distress respiratorio acuto. In questa situazione, la melatonina sembra essere un agente utile.
Le azioni della melatonina che contribuiscono alla capacità di questa molecola ubiquamente distribuita nel ridurre la gravità di un’infezione da SARS-CoV-2. HIF-1α = fattore 1 alfa inducibile dall’ipossia; M1 = macrofago pro-infiammatorio; M2 = macrofago antinfiammatorio; mtDNA = DNA mitocondriale; NF-ҝB = fattore nucleare kappa B; Nrf2 = fattore di trascrizione NF-E2 fattore di trascrizione p45; PLA2 = fosfolipasi A2; RNS = specie reattive dell’azoto; ROS = specie reattive dell’ossigeno; SOD2 = superossido dismutasi 2. Freccia appuntita = stimolazione; frecce smussate = inibizione
Vedi anche:La melatonina funge da barriera contro SARS-CoV-2
Una panoramica della melatonina
La melatonina è una molecola con elevata attività antinfiammatoria e antiossidante. Questa molecola blocca una varietà di percorsi innescati da danni o infiammazioni cellulari.
Più specificamente, la melatonina blocca le vie ROS/RNS, mitigando così lo stress ossidativo e il danno alle cellule, prevenendo la fissione mitocondriale e favorendo la fusione mitocondriale, bloccando il rilascio del DNA mitocondriale e prevenendo la mitofagia, che è la fagocitosi dei mitocondri. La melatonina migliora così la sintesi dell’adenosina trifosfato (ATP), riducendo i livelli di ROS. Inibendo l’enzima metalloproteinasi della matrice (MMP) nello spazio extracellulare, la melatonina previene i danni alle cellule di supporto della matrice all’interno del tessuto.
Durante la setticemia, le cellule immunitarie attivate spostano il loro profilo metabolico dalla fosforilazione ossidativa all’interno dei mitocondri alla glicolisi all’interno del citoplasma attraverso un processo noto come metabolismo di Warburg. Qui, i macrofagi si spostano dal fenotipo anti-infiammatorio M2 alle cellule pro-infiammatorie M1, contribuendo così al profilo iper-infiammatorio.
Il fattore chiave possono essere i cambiamenti nella struttura e nella funzione mitocondriale, che riducono la morte cellulare e dell’organismo.
Come la melatonina può curare la COVID-19
Con grave COVID-19, il danno ipossico è mediato dal fattore inducibile dall’ipossia (HIF)-1α, un marker di aumento della mortalità. In effetti, l’aumento di HIF-1α nei diabetici è un fattore chiave per la gravità del COVID-19 in questo sottogruppo di pazienti, poiché livelli elevati di glucosio stimolano la glicolisi all’interno del sottogruppo di cellule infiammatorie dei macrofagi-monociti. Ciò migliora la replicazione virale, causando alti livelli di ROS mentre stabilizza i livelli elevati di HIF1-α. Successivamente, i livelli di glicolisi aumentano, il che provoca anche un aumento disregolato dei livelli di citochine.
L‘attività di HIF-1α è soppressa dalla melatonina, che inverte il cambiamento metabolico di Warburg inibendo anche i cambiamenti dell’inflammasoma e dei macrofagi. Ciò previene la tempesta di citochine, inibisce gli enzimi pro-infiammatori ciclo-ossigenasi e mieloperossidasi e sopprime il fattore nucleare della molecola di segnalazione infiammatoria κB (NF-κB). Ciò porta a una maggiore sopravvivenza cellulare, livelli più bassi di danno polmonare, meno danno mitocondriale e livelli più elevati di fattori di trascrizione e di superossido dismutasi 2 (SOD2).
Alcuni ricercatori pensano che gli anziani siano più inclini a COVID-19 severo a causa dei loro livelli di produzione di melatonina più bassi. Con il metabolismo di Warburg, il glucosio intracellulare entra nel citosol per la glicolisi, piuttosto che rimanere nei mitocondri per la fosforilazione ossidativa. Il conseguente deficit di acetil coenzima A (CoA), un prodotto di questo ciclo, porta all’inibizione della sintesi della melatonina all’interno dei mitocondri.
Implicazioni
Clinicamente, il trattamento con la melatonina riduce la gravità delle infezioni da SARS-CoV-2 in termini di abbassamento della gravità dei sintomi, diminuendo la necessità di ricovero (che contemporaneamente aiuta a controllare l’esaurimento sanitario), riducendo la durata della degenza quando questo è necessario, eliminando la necessità di intubazione meccanica e favorisce la riduzione del tasso di mortalità .
Ad oggi, sono attualmente in corso diversi studi clinici per valutare l’efficacia della melatonina a dosi da 2 mg a 500 mg al giorno, somministrata a pazienti con livelli variabili di COVID-19 grave. Studi precedenti non hanno mostrato alcuna tossicità, anche alle dosi più alte utilizzate. Inoltre, si prevedeva che la melatonina controllasse l’infezione da SARS-CoV-2.
Le prove future dovrebbero includere bambini e altre persone in un ampio spettro di età per migliorare la generalizzabilità di questi risultati. Una volta risolti i fatti chiave del trattamento con melatonina, l’integrazione di melatonina potrebbe aiutare a proteggere le cellule e i mitocondri dal danno infiammatorio attraverso l’effetto Warburg.
Gli autori del presente studio indicano che la melatonina ha almeno il doppio dell’efficacia di Remdesivir o Tocilizumab nel ridurre i marcatori infiammatori in COVID-19. Sia il Remdesivir che il Tocilizumab sono attualmente utilizzati sotto determinati vincoli clinici per il trattamento del COVID-19, sebbene entrambi abbiano reazioni avverse significative e debbano essere somministrati per via endovenosa. Al contrario, la melatonina può essere somministrata per via orale e per qualsiasi altra via, senza causare alcuna tossicità nota.
Nello scenario attuale in cui la resistenza al vaccino è in aumento e la distribuzione del vaccino in aree remote del mondo è limitata, la melatonina, usata da sola o insieme a vaccini/antivirali, potrebbe essere parte della risposta. L’uso della melatonina sarebbe particolarmente vantaggioso perché può essere autosomministrata per via orale, è a basso costo e manca di tossicità significativa. Questo vale soprattutto per le regioni povere del mondo dove la popolazione ha meno risorse finanziarie da dedicare al trattamento di questa malattia e dove l’assistenza sanitaria non è prontamente disponibile.
Fonte: Cellular and Molecular Life Sciences
