I più comuni farmaci per il cuore possono ricevere un aiuto dall’ossido nitrico circolante nel corpo, secondo un nuovo studio della Scuola di Medicina della Case Western Reserve University.
I ricercatori hanno dimostrato che l’ossido di azoto può aiutare i farmaci cardiaci comunemente usati a massimizzare i loro benefici migliorando al tempo stesso la funzionalità cardiaca. A sua volta, lo studio ha rilevato che le carenze di ossido nitrico potrebbero essere alla base di insufficienza cardiaca mentre si inclinano gli effetti dei farmaci verso percorsi più dannosi ed effetti collaterali.
“Il nostro lavoro dimostra che i principali recettori nel cuore che rispondono ai farmaci non funzionano senza ossido nitrico”, ha detto Jonathan Stamler, MD, autore senior del nuovo studio in collaborazione con Robert e Sylvia Reitman, Prof. di medicina presso la Case Western Reserve University School di medicina e Presidente dell’Harrington Discovery Institute presso gli ospedali universitari di Cleveland Medical Center.
Il nuovo studio, pubblicato su Molecular Cell, si concentra su uno dei bersagli farmacologici più comuni nella medicina moderna: GPCR, abbreviazione di recettori accoppiati a proteine G. I recettori siedono su superfici cellulari e sono bersagli di quasi un terzo dei farmaci approvati dalla FDA. Quando farmaci come i beta bloccanti si collegano ai GPCR, influenzano i percorsi proteici all’interno delle cellule. Una via attiva le “proteine G” che sono di beneficio terapeutico, mentre una seconda via attiva le proteine chiamate arrestine che possono portare a effetti collaterali. Il nuovo studio mostra che l’ossido nitrico aiuta a determinare l’attivazione della via giusta.
( Vedi anche: Ossido di azoto: una piccola molecola che prolunga la vita).
Precedenti studi hanno mostrato prove di segnalazione “polarizzata” all’interno delle cellule, dove un percorso diventa più attivo di un altro. Ciò ha portato Stamler e colleghi a cercare meccanismi naturali all’interno delle cellule che potrebbero essere sfruttati per mantenere l’equilibrio desiderato.
“Farmaci e ormoni regolano inevitabilmente entrambi i percorsi, ma se si potesse chiudere il percorso che produce effetti collaterali, i farmaci funzionerebbero meglio”, ha detto il ricercatore.
I ricercatori hanno studiato l’ossido nitrico a causa del ruolo stabilito nella ricezione dei segnali dai GPCR. Il team ha progettato geneticamente topi per non avere la capacità di collegare l’ossido nitrico a metà del percorso – le proteine arrestin che possono scatenare effetti collaterali.
“I topi avevano caratteristiche classiche di insufficienza cardiaca”, ha detto Stamler. “Senza la segnalazione dell’ossido nitrico, non potevano aumentare la frequenza cardiaca o la funzione della pompa“.
I ricercatori hanno confermato i loro risultati in campioni di tessuto umano, raccolti da cuori coinvolti nei trapianti. In quasi i due terzi dei campioni cardiaci, i ricercatori hanno scoperto che l’ossido nitrico determinava il bilanciamento del segnale verso la via dell’arrestato. Molti cuori hanno mostrato segni di carenza di ossido nitrico (attivazione dell’arresto).
I risultati suggeriscono che la gravità dell’insufficienza cardiaca potrebbe variare in base ai livelli di ossido nitrico nel corpo. Livelli bassi potrebbero far sì che i GPCR attivino principalmente il lato arrestin dei loro percorsi di segnalazione, lasciando fuori l’altra metà che aiuta il cuore a rispondere ai fattori di stress.
“Senza l’ossido di azoto, la frequenza cardiaca e la contrattilità non possono aumentare e quindi i cuori falliscono“, ha detto Stamler.
Con centinaia di GPCR nel corpo, i risultati potrebbero essere applicati universalmente. Secondo gli autori, la gestione dell’ossido nitrico potrebbe aiutare i farmaci esistenti di tutti i tipi a funzionare con meno effetti collaterali. “Abbiamo identificato una funzione principale dell’ossido nitrico nei sistemi cellulari”, ha detto Stamler. “È probabile che regoli il segnale GPCR su praticamente tutti i tipi di cellule e tessuti, che possono essere direttamente associati a numerose malattie e alla risposta prevista agli agenti terapeutici”.
