Utilizzando tecniche di sequenziamento, i ricercatori hanno associato 51 mutazioni nel DNA mitocondriale alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), un disturbo neurologico degenerativo incurabile che porta ad atrofia muscolare e paralisi. Tredici delle mutazioni hanno aumentato il rischio di SLA, mentre 38 erano protettive. Lo studio suggerisce che queste mutazioni potrebbero essere importanti per futuri test e ricerche sulla SLA.
Un articolo sullo studio è pubblicato sulla rivista Muscle & Nerve.
Vale la pena ricordare che i mitocondri, gli organelli che producono energia per le cellule, hanno un loro DNA (mtDNA), che viene ereditato esclusivamente dalla madre. Le mutazioni nel mtDNA possono causare diverse malattie, quasi tutte delle quali colpiscono i processi neuromuscolari.
I ricercatori hanno analizzato 1.965 genomi di pazienti affetti da SLA e 2.547 controlli non affetti da SLA. I genomi dei pazienti affetti da SLA sono stati forniti dall’ALS Consortium del New York Genome Center, una rete di clinici, scienziati di base, genetisti e biologi computazionali di 45 istituzioni in diversi paesi che applicano il sequenziamento dell’intero genoma e la genomica funzionale allo studio della SLA.
“Abbiamo notato che il nostro studio è stato il primo ad associare le mutazioni del genoma mitocondriale alla SLA. Abbiamo condotto un’analisi interessante basata su un approccio quantitativo. È difficile ottenere un campione ampio per la SLA. I nostri dati provenivano da pazienti negli Stati Uniti che avevano principalmente antenati bianchi. L’incidenza della SLA è più alta tra i bianchi, secondo la letteratura scientifica. Tra le persone con antenati africani, nonostante la bassa incidenza, la malattia di solito assume la forma più grave, che è la SLA bulbare”, ha detto ad Agência FAPESP Marcelo Briones, primo autore dell’articolo e Professore presso la Facoltà di Medicina dell’Università Federale di San Paolo (EPM-UNIFESP) in Brasile e specialista in genomica e biologia molecolare.
Briones, coautore corrispondente insieme a James Broach, ricercatore presso la Penn State College of Medicine negli Stati Uniti, ha sottolineato l’importanza delle loro scoperte. “Non stiamo dicendo che queste mutazioni causano la malattia, ma solo che sono associate e dovrebbero far parte del pannello diagnostico. In futuro, potrebbero essere utili per gli studi sulla terapia genica. Siamo stati rigorosi con i dati e abbiamo utilizzato valori elevati di significatività statistica”, dice James Broach, ricercatore presso la Penn State College of Medicine .
Studio multidisciplinare sulla SLA
Il gruppo ha analizzato il mtDNA, che è unico perché è ereditato solo dalla madre, mentre il DNA nucleare è ereditato da entrambi i genitori. I fattori genetici ereditari sono la causa principale dei casi di SLA: solo il 10% è dovuto a un difetto genetico. In pratica, i neuroni del paziente si degradano o muoiono, cessando di “inviare messaggi” ai muscoli.
In Brasile, esistono pochi studi epidemiologici sulla SLA. La prevalenza della malattia è stimata in 0,9-1,5 casi ogni 100.000 abitanti all’anno. I sintomi in genere compaiono dopo i 55 anni.
I ricercatori hanno utilizzato un approccio noto come studio di associazione genomica (GWAS) per identificare piccole variazioni genetiche chiamate varianti a singolo nucleotide (SNV). Hanno confrontato la frequenza delle SNV e hanno concluso che una specifica SNV potrebbe essere associata alla SLA se fosse significativamente più comune nei pazienti rispetto ai controlli.
Come accennato in precedenza, 13 SNV erano associati a un rischio aumentato di SLA. Erano localizzati in dieci geni: HV1 , HV2 , HV3 , RNR1 , ND1 , CO1 , CO3 , ND5 , ND6 e CYB . Le 38 mutazioni protettive erano localizzate nei geni HV1 , HV2 , HV3 , RNR1 , RNA2 , ND1 , ND2 , CO2 , ATP8 , ATP6 , CO3 , ND3 , ND4 , ND5 , ND6 e CYB . Tutti gli SNV avevano valori p inferiori a 10 -7 (0,0000001).
Gli SNV associati a un rischio aumentato di SLA avevano odds ratio superiori a 1; gli SNV protettivi avevano odds ratio inferiori a 1. L’odds ratio è un parametro statistico utilizzato in epidemiologia per stimare le probabilità di un evento per un gruppo esposto.
Il valore p (valore di probabilità) è la probabilità di ottenere i risultati del campionamento per caso. Più piccolo è il valore p, più forte è la prova che i risultati sono significativi e non dovuti al caso. In biologia, un valore p inferiore a 0,05 è considerato significativo.
L’ereditarietà mendeliana non è sempre osservata nella SLA, dove l’ereditarietà extranucleare o citoplasmatica, specialmente tramite mutazioni nel mtDNA, è frequente. Questo è un altro motivo della rilevanza dello studio.
“Poiché cercavamo associazioni, abbiamo utilizzato GWAS per stabilire un panel di candidati come punto di partenza per chiunque fosse interessato a identificare obiettivi per la terapia. Viene quindi condotto uno studio sulle relazioni causali”, ha affermato Fernando Antoneli, Professore di matematica applicata presso UNIFESP e coautore dell’articolo.
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Con João Henrique Campos, allora candidato al dottorato e la biologa Renata Carmona e Ferreira, il gruppo ha optato per l’uso del GWAS nello studio. “Quando João è entrato nel laboratorio, abbiamo iniziato a esaminare nuove tecniche, tra cui il GWAS, che era ampiamente utilizzato all’epoca. João è un infermiere qualificato e ha imparato a usare questi strumenti, che abbiamo deciso di sfruttare nello studio. Abbiamo lavorato come un team realmente multidisciplinare dal 2000″, ha affermato Antoneli.
I ricercatori brasiliani ora vogliono analizzare i dati disponibili utilizzando l’intelligenza artificiale. Hanno anche in programma di sequenziare campioni da una coorte di pazienti brasiliani e di tracciare i risultati rispetto alle 51 mutazioni rilevate nello studio.
Fonte: Muscle & Nerve
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