La funzione della “materia oscura genomica” nel cancro del pancreas

Immagine: CRISPRi esegue lo screening per identificare gli lncRNA regolati da Wnt funzionali che sono importanti per la crescita del cancro del pancreas in diversi modelli. Credito: Creative Commons Attribution 4.0 International.

Le molecole di RNA lungo che trasportano codici del DNA che non vengono tradotte in proteine ​​sono state a lungo un mistero del genoma umano. 

Ora, gli scienziati della Duke-NUS Medical School hanno trovato un modo per indagare sistematicamente le loro funzioni e hanno scoperto che alcuni di questi RNA potrebbero svolgere un ruolo nel cancro del pancreas.

 I loro risultati, pubblicati sulla rivista Genome Medicine, sottolineano l’importanza di studiare gli RNA lunghi non codificanti (lncRNA) negli organismi viventi.

‘RNA era stato a lungo considerato una molecola intermedia. Più di recente, gli scienziati hanno scoperto che dei tre miliardi di paia di basi nel genoma umano, solo il 2% codifica per le proteine. Gran parte del restante 98% del genoma non è codificante e una volta si pensava che fosse la materia oscura del genoma umano, senza funzioni note. Alcuni lncRNA, un componente importante di questa materia oscura genomica, hanno dimostrato di svolgere ruoli chiave in diversi processi biologici che vanno dallo sviluppo alle malattie.

“Combinando diversi strumenti avanzati, siamo stati in grado di indagare il ruolo e la funzione della” materia oscura che conta “nel cancro del pancreas“, ha detto l’autore principale dello studio, Shiyang Liu, MD / Ph.D. studente presso Duke-NUS.

In particolare, il team di ricerca voleva identificare gli lncRNA regolati da un percorso ben noto chiamato segnalazione Wnt. Questo percorso regola molti geni che codificano per le proteine, ma la sua influenza sugli lncRNA non è chiara.

La segnalazione Wnt è nota per alimentare la crescita di alcuni tumori pancreatici. Disattivare questo percorso potrebbe non solo aiutare a curare il cancro al pancreas, ma anche aiutare i ricercatori a identificare le parti del genoma che sono regolate da esso.

Per fare questo, il team di ricerca si è rivolto a ETC-159, un farmaco anti-Wnt made in Singapore sviluppato congiuntamente dalla Duke-NUS e dall’Agenzia per la scienza, la tecnologia e la ricerca (A * STAR), che sta attualmente progredendo attraverso verso sperimentazioni cliniche come trattamento per una serie di tumori, compreso il tumore del pancreas.

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Gli scienziati hanno confrontato cosa è successo agli lncRNAs quando ETC-159 ha spento la via di segnale Wnt in un modello preclinico di cancro al pancreas e nelle cellule di cancro coltivate in laboratorio. I ricercatori hanno scoperto che ETC-159 cambiava l’espressione di 1.503 lncRNA nel modello preclinico, ma cambiava solo l’espressione di metà di quel numero nel secondo caso. “Ciò sottolinea l’importanza di studiare gli lncRNA nel contesto di un ambiente più naturale”, affermano i ricercatori.

Il Professore Associato Enrico Petretto, del Duke-NUS Cardiovascular and Metabolic Disorders Programme, un coautore senior dello studio, ha spiegato: “Rispetto a studi precedenti abbiamo identificato il doppio degli lncRNA in vivo rispetto a quello che potresti rilevare in vitro, e molti di questi sono importanti per la crescita delle cellule tumorali solo in vivo, fornendo importanti indizi per lo sviluppo di trattamenti contro il cancro più efficaci “.

Il team ha quindi utilizzato lo strumento di editing genetico CRISPR per studiare cosa è successo quando i 1.503 lncRNA regolati da Wnt sono stati disattivati ​​nel modello preclinico e nelle colture di cellule pancreatiche. Si è scoperto che ventuno lncRNA sono in grado di modificare la crescita delle cellule di cancro del pancreas nel modello vivente, mentre solo la metà di quel numero è stata identificata nei test di coltura delle cellule tumorali.

“Il nostro studio fornisce una finestra unica sul ruolo in gran parte sconosciuto della materia oscura del genoma che svolge un ruolo funzionale nel cancro del pancreas e sarà una risorsa preziosa per la comunità scientifica che studia gli lncRNA regolati da Wnt nel cancro”, ha detto il Professor David Virshup, Direttore del programma di biologia del cancro e delle cellule staminali di Duke-NUS e anche coautore senior dello studio.

La ricerca fondamentale del Prof Virshup su Wnts ha portato allo sviluppo di ETC-159. “Capire che un sottoinsieme di lncRNA regolati da Wnt può agire come mediatore della funzione oncogenica della segnalazione di Wnt nei tumori fornisce potenziali nuovi bersagli per terapie antitumorali di precisione“.

Secondo il team di ricerca, ulteriori studi sono necessari per capire come questi lncRNA regolati da Wnt regolano la proliferazione delle cellule tumorali pancreatiche.