La “disbiosi” favorisce l’insorgenza del cancro del colon-retto

Un team di ricercatori ha dimostrato che uno squilibrio nel microbiota intestinale, noto anche come “disbiosi”, favorisce l’insorgenza del cancro del colon-retto. I team, operanti come gruppo “Oncomix” dall’aprile 2016, hanno dimostrato che il trapianto di flora fecale da pazienti con tumore del colon in topi sani ha causato lesioni e cambiamenti epigenetici caratteristici dello sviluppo di un tumore maligno.

Hanno partecipato allo studio: un team di gastroenterologia dell’Ospedale AP-HP Henri-Mondor e dell’Università Paris-Est Créteil, guidato dal Professor Iradj Sobhani, insieme ai team di Inserm e all’Institut Pasteur Unit di patogenesi microbica molecolare (U1202), guidati dal Professor Philippe Sansonetti – titolare della cattedra di Microbiologia e Malattie infettive del Collège de France

Lo studio pilota, finanziato dal National Cancer Institute francese e promosso dalla Rete pubblica ospedaliera di Parigi (AP-HP) nell’ambito di un programma ospedaliero per la ricerca clinica sul cancro (PHRC-K), ha portato allo sviluppo di un test non invasivo del sangue che identifica il fenomeno epigenetico associato alla disbiosi. Il test è stato validato su 1.000 individui. Questi risultati sono stati pubblicati sulla rivista Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS) l’11 novembre 2019.

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Il cancro colorettale sporadico può svilupparsi in pazienti senza alcun fattore di rischio noto. Si verifica a seguito di complesse interazioni tra individui e il loro ambiente. La crescente incidenza di questa condizione riflette sviluppi ambientali negativi, che possono innescare alterazioni del DNA genetico ed epigenetico delle cellule ospiti, promuovendo in tal modo l’insorgenza di sporadici tumori del colon-retto.

Diversi studi hanno studiato il ruolo del microbiota come mediatore di queste interazioni. Il team del Dipartimento di Gastroenterologia dell’Ospedale AP-HP Henri-Mondor e dell’Università Paris-Est Créteil, insieme a un team composto da membri dell’Inserm e dell’Institut Pasteur Unità di patogenesi microbica molecolare (U1202) e la Cattedra di microbiologia e malattie infettive al Collège de France, ha dimostrato nei topi che il meccanismo epigenetico innescato da alcuni batteri nel microbiota contribuisce all’insorgenza o alla promozione del carcinoma colorettale sporadico. Successivamente i ricercatori hanno convalidato le loro scoperte sull’uomo.

I 136 topi utilizzati per lo studio sono stati trapiantati con feci di nove pazienti con carcinoma del colon-retto sporadico o feci di nove pazienti senza disturbi del colon. La procedura è stata eseguita presso l’Ospedale AP-HP Henri-Mondor. I topi sono stati esaminati 7 e 14 settimane dopo il trapianto di microbiota fecale umano. I team hanno studiato in particolare il numero e lo sviluppo di ACF, un tipo di lesione precancerosa, il profilo microbico e il danno al DNA del colon. Hanno anche preso in considerazione l’assunzione di cibo, il peso e gli indicatori del sangue degli animali.

Un collegamento tra disbiosi fecale (uno squilibrio nella composizione dei batteri intestinali) e la firma del DNA genetico ed epigenetico nei tessuti degli animali è stato identificato mediante test statistici. I topi che avevano ricevuto feci da pazienti con carcinoma colorettale sporadico hanno sviluppato lesioni precancerose note come foci cripte aberranti (ACF) senza cambiamenti genetici significativi nel colon, ma avevano un maggior numero di geni ipermetilati – che sono stati significativamente collegati all’incidenza di ACF nella mucosa del colon.

Dopo aver verificato i collegamenti tra disbiosi fecale e anomalie del DNA (metilazione) nei pazienti con carcinoma colorettale sporadico che hanno preso parte ai trapianti fecali, è stato condotto uno studio pilota sull’uomo con l’obiettivo di sviluppare un semplice esame del sangue riproducibile che può essere utilizzato per diagnosi precoce di tumori del colon-retto in pazienti asintomatici. La validazione del test è stata eseguita su 1.000 pazienti asintomatici che avrebbero dovuto sottoporsi a colonscopia. Per identificare i batteri coinvolti, è stato sequenziato il loro intero genoma batterico. Il livello di ipermetilazione di tre geni è stato definito come un indice di metilazione cumulativo (CMI). I pazienti sono stati classificati in base al loro CMI (positivo o negativo). Un’analisi ha identificato un CMI positivo come fattore predittivo dell’insorgenza del carcinoma colorettale sporadico.

Questa ricerca mostra che il microbiota di soggetti con carcinoma colorettale sporadico induce lesioni coliche precancerose negli animali mediante ipermetilazione di un piccolo numero di geni. Il CMI e / o i batteri metilanti potrebbero quindi essere utilizzati come marker diagnostici per questo tipo di tumore. Questi risultati iniziali dovranno essere valutati e confermati in uno studio clinico.