La cromotripsi rende il cancro resistente ed aggressivo

(Cromotripsi-Immagine: in questa micrografia elettronica a scansione dell’interno del nucleo di una cellula cancerosa, i cromosomi sono indicati da frecce blu e il DNA extra-cromosomico circolare è indicato da frecce arancioni. Credito: UC San Diego Health Sciences).

Il cancro è uno dei problemi di salute più gravi al mondo perché, a differenza di alcune malattie, è un bersaglio in movimento, in continua evoluzione per eludere e resistere alle cure.

La cromotripsi è un evento mutazionale catastrofico nella storia di una cellula che comporta un massiccio riarrangiamento del suo genoma, al contrario di una graduale acquisizione di riarrangiamenti e mutazioni nel tempo. Il riarrangiamento genomico è una caratteristica chiave di molti tumori, poiché consente alle cellule mutate di crescere o crescere più velocemente, non influenzate dalle terapie anti-cancro.

“Questi riarrangiamenti possono avvenire in un unico passaggio”, ha detto il primo autore dello studio Ofer Shoshani, Ph.D., un borsista post-dottorato nel laboratorio dell’autore co-senior del documento Don Cleveland, Ph.D., Professore di medicina, neuroscienze e medicina molecolare presso la UC San Diego School of Medicine.

“Durante la cromotripsi, un cromosoma in una cellula viene frantumato in molti pezzi, centinaia in alcuni casi, seguito dal riassemblaggio in un ordine mescolato. Alcuni pezzi si perdono mentre altri persistono come DNA extra-cromosomico (ecDNA). Alcuni di questi elementi ecDNA promuovono crescita delle cellule tumorali e formano cromosomi di piccole dimensioni chiamati “doppi minuti” “.

Una ricerca pubblicata lo scorso anno dagli scienziati della filiale della UC San Diego del Ludwig Institute for Cancer Research ha rilevato che fino alla metà di tutte le cellule tumorali in molti tipi di cancro contengono ecDNA portatori di geni promotori del cancro.

Nell’ultimo studio, Cleveland, Shoshani e colleghi hanno utilizzato la visualizzazione diretta della struttura cromosomica per identificare i passaggi nell’amplificazione genica e il meccanismo alla base della resistenza al Metotrexato, uno dei primi farmaci chemioterapici e ancora ampiamente utilizzato.

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In collaborazione con il co-autore senior Peter J. Campbell, Ph.D., del Wellcome Sanger Institute nel Regno Unito, il team ha sequenziato l’intero genoma delle cellule del cancro che sviluppano resistenza ai farmaci, rivelando che il cromosoma che si frantuma avvia la formazione di geni portatori di ecDNA che conferiscono resistenza alla terapia antitumorale.

Gli scienziati hanno anche identificato come la cromotripsi guida la formazione di ecDNA dopo l’amplificazione genica all’interno di un cromosoma.

“La cromotripsi converte le amplificazioni intra-cromosomiche (interne) in amplificazioni extra-cromosomiche (esterne) e l’ecDNA amplificato può quindi reintegrarsi in posizioni cromosomiche in risposta al danno al DNA da chemioterapia o radioterapia“, ha detto Shoshani. “Il nuovo lavoro evidenzia il ruolo della cromotripsi in tutte le fasi critiche del ciclo di vita del DNA amplificato nelle cellule tumorali, spiegando come le cellule tumorali possono diventare più aggressive o resistenti ai farmaci”.

Dice Cleveland: “La nostra identificazione della ripetizione del DNA che si frantuma come motore della resistenza ai farmaci anti-cancro e dei percorsi di riparazione del DNA necessari per riassemblare i pezzi cromosomici frantumati ha consentito la progettazione razionale di terapie farmacologiche combinate per prevenire lo sviluppo di resistenza ai farmaci nei pazienti oncologici, in modo da migliorare il loro risultato“.

I risultati affrontano una delle cosiddette grandi sfide per lo sviluppo della terapia del cancro, una partnership congiunta tra il National Cancer Institute negli Stati Uniti e il Cancer Research UK, il più grande ente di beneficenza indipendente al mondo per la ricerca e la sensibilizzazione sul cancro.

Fonte: Nature