ketamina: nuova luce sui suoi effetti antidepressivi

(ketamina-Immagine:come funziona la ketamina: una rappresentazione schematica dei meccanismi d’azione appena scoperti e precedentemente conosciuti della ketamina. Le molecole di ketamina inibiscono direttamente un recettore per il neurotrasmettitore glutammato (in alto a sinistra), generando una cascata di reazioni biochimiche che aumenta l’espressione dei canali del potassio (KCNQ) nei neuroni appartenenti alla rete del glutammato nell’ippocampo ventrale (a destra). Credito: Weizmann Institute of Science).

La ketamina, un noto anestetico, è stato salutato come una “nuova speranza per la depressione” in una copertina della rivista Time nel 2017. Due anni dopo, l’arrivo del primo antidepressivo a base di ketamina, lo spray nasale Esketamina, prodotto da Johnson & Johnson, è stato applaudito come lo sviluppo più entusiasmante nel trattamento dei disturbi dell’umore degli ultimi decenni.

Eppure la Food and Drug Administration statunitense limita ancora l’uso dello spray che viene somministrato principalmente a pazienti depressi che non sono stati aiutati da altre terapie, in parte perché il meccanismo d’azione del nuovo farmaco non è sufficientemente compreso, il che porta a preoccupazioni sulla sua sicurezza.

Oggi, uno studio pubblicato su Neuron rivela nuovi dettagli su come funziona la ketamina, aprendo la strada allo sviluppo di trattamenti sicuri ed efficaci per la depressione. La ricerca è stata condotta presso il Weizmann Institute of Science di Rehovot, in Israele e presso il Max Planck Institute of Psychiatry di Monaco, in Germania, in collaborazione con l’Helmholtz Zentrum di Monaco.

Anche se la depressione è in aumento nei paesi sviluppati, provocando un pesante tributo in termini di sofferenza umana e perdita economica, non ci sono stati grandi progressi nel trattamento della depressione dall’approvazione nel 1987 del più famoso antidepressivo di tutti i tempi, il Prozac. Nel frattempo, i farmaci esistenti non portano sollievo a circa un terzo dei pazienti depressi. Anche quando i farmaci funzionano, impiegano dalle quattro alle otto settimane per avere effetto, un ritardo che può rivelarsi fatale nei casi di suicidio. Questo è esattamente il motivo di gran parte dell’entusiasmo per le terapie a base di ketamina: fanno sentire meglio le persone in poche ore. La loro azione antidepressiva dura poi per giorni dopo che il farmaco stesso è stato eliminato dal corpo. Evidentemente, è la risposta del corpo alla ketamina, piuttosto che la ketamina stessa, che produce l’effetto desiderato,

Quando gli scienziati hanno cercato di chiarire il meccanismo d’azione della ketamina in studi precedenti, hanno esaminato il suo impatto sull’espressione genica nei tessuti cerebrali, ma non nelle singole cellule cerebrali. Questo approccio può non rilevare differenze cruciali tra diversi tipi di cellule. I recenti progressi tecnologici, tuttavia, hanno permesso di valutare l’espressione genica a un livello di risoluzione senza precedenti: quello della singola cellula. Queste tecnologie sono state impiegate nel nuovo studio, condotto sotto la guida del Prof. Alon Chen, ex amministratore delegato del Max Planck Institute of Psychiatry e attuale Presidente del Weizmann Institute of Science.

In questo studio, i ricercatori guidati dal Dottor Juan Pablo Lopez hanno mappato l’espressione genica in migliaia di singoli neuroni nel cervello di topi a cui era stata somministrata una dose di ketamina. Questi neuroni appartengono a reti che trasmettono i loro segnali per mezzo del neurotrasmettitore glutammato. La ketamina era nota sin dagli anni ’90 per produrre i suoi effetti agendo su tali neuroni, in contrasto con i vecchi antidepressivi, che colpiscono principalmente i neuroni influenzati dalla serotonina. Ma poiché l’effetto della ketamina persiste molto tempo dopo aver lasciato il corpo, la sua azione non può essere spiegata con il semplice blocco dei recettori del glutammato sulla superficie dei neuroni. “Volevamo chiarire la cascata molecolare che viene innescata dalla ketamina, portando ai suoi effetti antidepressivi prolungati”, afferma Lopez.

A tal fine, gli scienziati si sono concentrati sull’ippocampo ventrale, una regione del cervello che in studi precedenti era stata associata agli effetti antidepressivi della ketamina. Dopo aver mappato l’espressione genica nelle cellule di quest’area del cervello del topo, i ricercatori hanno identificato una sottopopolazione di neuroni con una caratteristica firma genetica. 

La ketamina aveva aumentato l’espressione di questi neuroni di un gene chiamato Kcnq2, che codifica per un canale del potassio, ovvero un tunnel che si apre nella membrana cellulare, consentendo il passaggio degli ioni di potassio. I canali del potassio svolgono un ruolo centrale nella vita dei neuroni, mantenendo la loro stabilità e prevenendo la loro attivazione eccessiva. In una serie di elaborati esperimenti a livello molecolare e cellulare, che includevano studi elettrofisiologici, farmacologici, comportamentali e funzionali, gli scienziati hanno confermato la loro principale scoperta: la ketamina esercita il suo effetto antidepressivo duraturo potenziando i canali del potassio Kcnq2 in un certo sottotipo di neuroni sensibili al glutammato.

“In passato, altri ricercatori hanno utilizzato campioni di tessuto intero, che sono composti da diversi tipi di cellule, quindi gli effetti della ketamina su specifici tipi di cellule sono stati calcolati in media”, spiega Lopez.

I ricercatori hanno quindi testato gli effetti della ketamina in combinazione con un farmaco per l’epilessia, la Retigabina, noto per attivare i canali del potassio nel cervello. Quando i farmaci sono stati somministrati insieme, gli effetti antidepressivi della ketamina sono stati notevolmente migliorati. “Una singola dose di Retigabina è stata sufficiente per amplificare e prolungare l’azione antidepressiva della ketamina nei topi”, afferma Lopez. “Non solo, la ketamina ha prodotto gli stessi benefici se somministrata in dosi più piccole del solito, il che può aiutare a ridurre i suoi effetti collaterali indesiderati”.Poiché entrambi i farmaci hanno già l’approvazione della FDA, la strada è aperta per testare la loro azione combinata sugli esseri umani.

Vedi anche:Ketamina: i ricercatori esplorano gli usi terapeutici

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, la depressione affligge quasi 300 milioni di persone in tutto il mondo; più di 700.000 persone si suicidano ogni anno. Eppure, nonostante decenni di ricerca, resta ancora molto da imparare sui meccanismi neuronali alla base della depressione e sui modi di manipolarli con i farmaci.

Rivelando un nuovo meccanismo d’azione della ketamina, lo studio potrebbe consentire di espandere l’uso di farmaci a base di ketamina. Questo, a sua volta, potrebbe aiutare questi farmaci a mantenere pienamente la loro promessa di fornire una nuova speranza per la depressione.

“Una conoscenza approfondita di come funzionano gli antidepressivi potrebbe portare a una migliore comprensione della depressione e aiutare a migliorare i trattamenti esistenti”, riassume Chen.

Fonte:Neuron