Ischemia-riperfusione/CRISPR-Cas9-Immagine Credit Public Domain-
“Si parla di danno da ischemia-riperfusione ad un tessuto quando la circolazione sanguigna torna al tessuto dopo un periodo di ischemia. L’assenza di ossigeno e nutrienti crea una condizione in cui il ripristino della circolazione ha come risultato l’infiammazione e lo stress ossidativo con conseguente danno ai tessuti coinvolti, invece della ripresa della normale funzionalità”.
L’editing genetico CRISPR-Cas9 sta emergendo come terapia prospettica per le mutazioni genomiche. Tuttavia, gli attuali approcci di modifica sono diretti principalmente verso coorti relativamente piccole di pazienti con mutazioni specifiche. In questo studio i ricercatori descrivono una strategia cardioprotettiva potenzialmente applicabile a una vasta gamma di pazienti con malattie cardiache.
Un team di ricercatori del Southwestern Medical Center dell’Università del Texas ha scoperto che è possibile nei topi proteggere il cuore dall’ischemia-riperfusione utilizzando il sistema di editing genetico CRISPR-Cas9.
“Abbiamo utilizzato l’editing di base per l’ablazione dei siti di attivazione ossidativa di CaMKIIδ, un driver primario di malattie cardiache. Mostriamo nei cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo che la modifica del gene CaMKIIδ per eliminare i residui di metionina sensibili all’ossidazione conferisce protezione dal danno da ischemia/riperfusione (IR). Inoltre, l’editing di CaMKIIδ nei topi al momento dell’IR consente al cuore di recuperare la funzione da danni altrimenti gravi. L’editing genico di CaMKIIδ può quindi rappresentare una strategia permanente e avanzata per la terapia delle malattie cardiache.
Nell’articolo pubblicato sulla rivista Science, il gruppo descrive l’uso del sistema di editing genetico per modificare due basi nel genoma del topo per prevenire l’iperattivazione di una proteina che può portare a malattie cardiache.
Ricerche precedenti hanno dimostrato che alcune persone hanno una variante genetica che le rende più suscettibili all’iperattivazione di una proteina chiamata CaMKII delta (un evento chiamato ischemia-riperfusione) nelle fasi successive della vita. Tale iperattivazione può portare a un battito cardiaco irregolare e talvolta a insufficienza cardiaca. In tali casi, il muscolo cardiaco e il tessuto possono essere danneggiati, uccidendo il paziente o lasciandolo con un cuore meno efficiente. In questo nuovo sforzo, i ricercatori hanno utilizzato l’editing genetico per scambiare i componenti genici dietro l’inizio dell’iperattivazione e per sostituirli con basi geniche di un donatore che non ha la variante.
I ricercatori hanno scelto di utilizzare il sistema di editing genetico CRISPR-Cas9 per scambiare le basi geniche, utilizzando quella che descrivono come una “penna per ablazione a punta fine” su un modello di topo. Nel loro lavoro, hanno condotto due esperimenti. Nel primo, hanno scambiato le varianti nei topi prima di un evento di iperattivazione per vedere se avrebbe impedito il verificarsi di tali eventi. Nel secondo, hanno eseguito lo scambio dopo un evento per vedere se potrebbe aiutare il cuore a riprendersi.
Hanno scoperto che il primo esperimento ha ridotto quasi a zero le possibilità di un evento di iperattivazione e che il secondo ha portato a una migliore guarigione e a un migliore recupero, con conseguenti danni meno permanenti.
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I ricercatori hanno anche eseguito lo stesso tipo di modifica sui geni umani nelle cellule staminali in una capsula di Petri e hanno scoperto che il processo di modifica sembrava funzionare allo stesso modo delle cellule dei topi. È necessario più lavoro, poiché l’editing genetico è ancora agli inizi e CRISPR-Cas9 non sempre esegue le modifiche in modo affidabile come sarebbe necessario per il suo utilizzo nei pazienti umani.
Spiegano gli autori:
“Abbiamo utilizzato l’editing di base per l’ablazione dei siti di attivazione ossidativa di CaMKIIδ, un driver primario di malattie cardiache. Mostriamo nei cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo che la modifica del gene CaMKIIδ per eliminare i residui di metionina sensibili all’ossidazione conferisce protezione dal danno da ischemia/riperfusione (IR). Inoltre, l’editing di CaMKIIδ nei topi al momento dell’IR consente al cuore di recuperare la funzione da danni altrimenti gravi. L’editing genico di CaMKIIδ può quindi rappresentare una strategia permanente e avanzata per la terapia delle malattie cardiache“.
Fonte:Science
