Gli scienziati hanno scoperto un potenziale nuovo trattamento per l’ipercolesterolemia familiare, ispirandosi ai segni visibili nella Monna Lisa.
Utilizzando cellule staminali umane, hanno scoperto composti che abbassano il colesterolo senza ricorrere ai percorsi tradizionali, offrendo un nuovo approccio al trattamento di questa patologia.
Un indizio nascosto nella Monna Lisa
La Monna Lisa di Leonardo da Vinci è uno dei dipinti più famosi al mondo. Tuttavia, ciò che molti non sanno è che potrebbe anche contenere un indizio su una condizione medica chiamata ipercolesterolemia familiare (FH). Gli esperti ritengono che i sottili depositi di grasso visibili sulle sue mani, noti come xantomi, potrebbero essere una prova precoce di questo disturbo genetico.
La FH è una condizione ereditaria che aumenta il rischio di malattie cardiache causando livelli pericolosamente alti di LDL o colesterolo “cattivo”, nel sangue. In circostanze normali, una proteina chiamata recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR) aiuta a rimuovere il colesterolo dal flusso sanguigno trasportandolo nelle cellule del fegato per la scomposizione. Negli individui con FH, le mutazioni nel gene LDLR compromettono questo processo, rendendo difficile per il fegato eliminare efficacemente il colesterolo. Di conseguenza, i livelli di colesterolo rimangono alti, aumentando il rischio di problemi cardiovascolari. Secondo l’American Heart Association, circa 1 adulto su 200 è portatore della mutazione FH.
Ai pazienti con colesterolo alto vengono spesso prescritte le statine. Le statine agiscono per abbassare il colesterolo aumentando i livelli di LDLR; tuttavia, l’efficacia delle statine varia notevolmente nella popolazione e i pazienti con mutazioni omozigoti in FH sono resistenti al trattamento con statine perché il loro gene LDLR è mutato.
Alla ricerca di nuove soluzioni terapeutiche
I ricercatori della Medical University of South Carolina (MUSC) stanno lavorando per scoprire nuove terapie. In un lavoro pubblicato su Communications Biology, segnalano lo sviluppo di un nuovo sistema per lo screening di nuovi composti terapeutici che riducono la secrezione di apolipoproteina B (apoB), il principale componente proteico della particella LDL, dalle cellule epatiche. Esaminando la South Carolina Compound Collection (SC 3 ), una raccolta di circa 130.000 composti, hanno trovato una classe di molecole che hanno abbassato la secrezione di apoB e ridotto i livelli di colesterolo. Queste molecole hanno il potenziale per offrire un nuovo regime di trattamento per i pazienti con FH.
Un approccio unico alla scoperta dei farmaci
“Il nostro approccio è il modo originale di fare farmacologia: cercare di trovare farmaci che possano risolvere la malattia senza sapere come la risolvono“, ha spiegato Stephen Duncan, D.Phil., Professore e SmartState Endowed Chair nel Dipartimento di Medicina Rigenerativa e Biologia Cellulare al MUSC. “Si modella la malattia e poi si possono selezionare i farmaci per scoprire quali funzionano. Poi si può elaborare retrospettivamente come funziona il farmaco“.
“Il bello è che si comincia sapendo che il farmaco può effettivamente risolvere il problema che si spera di risolvere”, ha aggiunto Duncan.
Creazione di un modello di cellule umane per lo screening
Per identificare potenziali nuove terapie, Duncan e il suo team di ricerca, guidato da Ray (Jui-Tung) Liu, Ph.D., uno studioso post-dottorato e Caren Doueiry, una studentessa laureata, autori principali di questo studio, hanno creato cellule simili al fegato umano da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC).Le iPSC sono cellule staminali artificiali derivate da cellule della pelle o cellule del sangue. Questa tecnica ha permesso al team di produrre un gran numero di cellule per esaminare un’ampia libreria di composti chimici. Utilizzando questo sistema modello, il team ha trovato una classe unica di composti che si sono dimostrati promettenti nel trattamento della FH.
“Abbiamo scoperto che i livelli di apoB scendono notevolmente quando somministriamo il farmaco alle cellule“, ha affermato Duncan. “I livelli di colesterolo scendono. I livelli di trigliceridi scendono”.
Test di composti promettenti nei topi
Il team ha poi provato a testare questi composti in un modello preclinico di topo. Sorprendentemente, tuttavia, questi composti erano inefficaci nel topo. Un ulteriore esame delle cellule epatiche del topo ha mostrato che le cellule del topo erano resistenti a questi composti, evidenziando una differenza fondamentale tra un modello di cellule umane e un modello di topo.
Per superare questo ostacolo, il Duncan Lab, in collaborazione con Yecuris, ha utilizzato topi Avatar, topi modificati geneticamente per far crescere un fegato a partire da cellule umane, anziché da cellule di topo.
“Abbiamo utilizzato un modello di topo umanizzato, un topo con ‘il tuo’ fegato al suo interno“, ha spiegato Duncan.
Questo modello di topo umanizzato è uno strumento potente; la presenza del fegato di origine umana ricapitola il profilo lipidico osservato nei pazienti e pertanto rappresenta un modello per testare nuove terapie in un sistema complesso. I composti identificati nello screening iPSC sono stati efficaci anche in questo modello animale complesso.
Una nuova strada per il trattamento della ipercolesterolemia familiare
In sintesi, il Duncan Lab ha creato un potente sistema per modellare malattie complesse e testare nuovi composti terapeutici. Il team ha identificato una nuova classe di composti che hanno abbassato efficacemente colesterolo, trigliceridi e apoB. Èimportante notare che questi farmaci funzionano indipendentemente dal pathway LDLR, che è preso di mira dalle terapie tradizionali e offrono una nuova terapia per i pazienti con ipercolesterolemia familiare.
“Dimostrare che è possibile utilizzare queste cellule staminali umane come sistema per modellare la malattia, completare un processo di scoperta di farmaci e trovare un farmaco che potrebbe potenzialmente essere utilizzato per curare un paziente: questa è l’epitome della medicina personalizzata“, ha affermato Duncan. “Questo dimostra che esiste un modo molto fattibile per la scoperta di farmaci utilizzando un sistema umano”.
La strada da percorrere nella scoperta dei farmaci
Anche se questo lavoro è promettente, c’è ancora molto da fare. “Scoprire qual è il bersaglio del farmaco e mostrare il meccanismo d’azione è una priorità assoluta”, ha aggiunto.
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Imparare come funziona il farmaco è un passo successivo fondamentale e potrebbe identificare altre proteine importanti che potrebbero essere prese di mira da altri farmaci. Un’altra questione chiave è come questi composti interagiscono con la terapia convenzionale, come le statine.La combinazione di questi farmaci potrebbe avere un potente effetto sulla riduzione del colesterolo, riducendo sia il colesterolo prodotto che quello circolante nel corpo.