(Invecchiamento-Cellule senescenti-Immagine Credit Public Domain).
Nessuno sa perché alcune persone invecchiano peggio di altre e sviluppano malattie -come l’Alzheimer, la fibrosi, il diabete di tipo 2 o alcuni tipi di cancro- associate a questo processo di invecchiamento. Una spiegazione potrebbe essere il grado di efficienza della risposta di ciascun organismo al danno subito dalle sue cellule durante la sua vita, che alla fine le fa invecchiare. In relazione a ciò, i ricercatori dell’Universitat Oberta de Catalunya (UOC) e dell’Università di Leicester (Regno Unito) hanno sviluppato un nuovo metodo per rimuovere le vecchie cellule dai tessuti, rallentando così il processo di invecchiamento.
Nello specifico, hanno progettato un anticorpo che agisce come una bomba intelligente in grado di riconoscere proteine specifiche sulla superficie di queste cellule invecchiate o senescenti. Quindi si attacca ad esse e rilascia un farmaco che le rimuove senza influenzare il resto, riducendo così al minimo i potenziali effetti collaterali.
I risultati di questo lavoro, che sono stati pubblicati su Scientific Reports, aprono la strada allo sviluppo di trattamenti efficaci per ritardare la progressione delle malattie legate all’età e anche lo stesso processo di invecchiamento a lungo termine, con l’obiettivo di aumentare la longevità e, soprattutto, la qualità della vita delle persone in questa fase. “Ora abbiamo, per la prima volta, un farmaco a base di anticorpi che può essere utilizzato per aiutare a rallentare la senescenza cellulare negli esseri umani”, dice Salvador Macip, leader di questa ricerca, medico e ricercatore presso l’UOC e l’Università di Leicester. “Abbiamo basato questo lavoro su terapie antitumorali esistenti che prendono di mira proteine specifiche presenti sulla superficie delle cellule tumorali e quindi le abbiamo applicate alle cellule senescenti”, ha spiegato l’esperto.
Tutti gli organismi viventi hanno un meccanismo noto come “senescenza cellulare” che arresta la divisione delle cellule danneggiate e le rimuove per impedirne la riproduzione. Questo meccanismo aiuta a rallentare la progressione del cancro, ad esempio, oltre ad aiutare il tessuto modello nella fase di sviluppo dell’embrione. Tuttavia, nonostante sia un meccanismo biologico molto benefico, contribuisce allo sviluppo di malattie quando l’organismo raggiunge la vecchiaia. Questo sembra essere dovuto al fatto che il sistema immunitario non è più in grado di rimuovere in modo efficiente queste cellule senescenti che si accumulano gradualmente nei tessuti e influiscono negativamente sul loro funzionamento.
Esperimenti di laboratorio effettuati in precedenza con modelli animali hanno mostrato che l’eliminazione di queste cellule con i farmaci ha ritardato con successo la progressione della malattia e il declino associato all’età stessa. Ciò è stato fatto utilizzando un nuovo tipo di farmaco, noto come senolitico. Tuttavia, questi farmaci mancano di specificità e hanno effetti collaterali che ostacolano il loro uso negli esseri umani.
Il farmaco progettato da Macip e dal suo team è un senolitico di seconda generazione con elevata specificità. I ricercatori sono partiti dai risultati di uno studio precedente che ha esaminato il “surfaceome“, le proteine sulla superficie della cellula, per identificare quelle proteine che sono presenti solo nelle cellule senescenti. “Queste proteine non sono universali: alcune sono più presenti di altre su ogni tipo di cellula invecchiata”, ha detto Macip.
In questo nuovo lavoro, i ricercatori hanno utilizzato un anticorpo monoclonale addestrato a riconoscere le cellule senescenti e ad attaccarsi ad esse. “Proprio come i nostri anticorpi riconoscono i germi e ci proteggono da essi, abbiamo progettato questi anticorpi per riconoscere le vecchie cellule. Inoltre, abbiamo dato loro un carico tossico per distruggerle, come se fossero un missile telecomandato“, ha detto il ricercatore, che è a capo del Laboratorio di Meccanismi del Cancro e dell’Invecchiamento dell’Università di Leicester.
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Spiegano gli autori:
“È stato dimostrato che un’ampia gamma di malattie è influenzata dall’accumulo di cellule senescenti, dalla fibrosi al diabete, al cancro, all’Alzheimer e ad altre patologie legate all’età. Coerentemente con ciò, l’eliminazione delle cellule senescenti può prolungare la durata della salute e la durata della vita nei modelli in vivo. Ciò ha fornito una motivazione per lo sviluppo di una nuova classe di farmaci, chiamati senolitici, progettati per eliminare selettivamente le cellule senescenti nei tessuti umani. I senolitici testati finora mancano di specificità e hanno significativi effetti fuori bersaglio, suggerendo che un approccio mirato potrebbe essere più rilevante dal punto di vista clinico. In questo studio proponiamo di utilizzare un epitopo extracellulare di B2M, un marker di senescenza di membrana recentemente identificato, come bersaglio per il rilascio specifico di farmaci tossici nelle cellule senescenti. Mostriamo che un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) contro B2M elimina le cellule senescenti rilasciando in esse la Duocarmicina, mentre un ADC di controllo dell’isotipo non era tossico per queste cellule. Questo effetto dipendeva dall’espressione di p53 e quindi più evidente nella senescenza indotta dallo stress. Le cellule non senescenti non sono state colpite da nessuno dei due anticorpi, confermando la specificità del trattamento. I nostri risultati forniscono una valutazione di principio di un nuovo approccio per l’eliminazione specifica delle cellule senescenti utilizzando un senolitico mirato di seconda generazione contro le proteine della loro superficie.L’approccio potrebbe avere applicazioni cliniche nell’invecchiamento patologico e nelle malattie associate.
Il trattamento potrebbe iniziare non appena compaiono i primi sintomi di malattie come l’Alzheimer, il diabete di tipo 2, il Parkinson, l’artrite, la cataratta o alcuni tumori. A lungo termine, i ricercatori ritengono che questo trattamento potrebbe anche essere utilizzato per ottenere un invecchiamento più sano in alcune circostanze.
