I risultati di questo nuovo studio potrebbero portare a un approccio mirato per il trattamento dell’invecchiamento
La ricerca del Babraham Institute ha sviluppato un metodo per “un salto nel tempo” delle cellule della pelle umana di 30 anni, riportando indietro l’orologio dell’invecchiamento delle cellule senza perdere la loro funzione specializzata. Il lavoro dei ricercatori nel programma di ricerca sull’epigenetica dell’Istituto è stato in grado di ripristinare in parte la funzione delle cellule più vecchie, oltre a ringiovanire le misure molecolari dell’età biologica.
La ricerca è pubblicata il 7 aprile 2022 sulla rivista eLife e, sebbene in una fase iniziale di esplorazione, potrebbe rivoluzionare la medicina rigenerativa.
Cos’è la medicina rigenerativa?
Con l’avanzare dell’età, la capacità delle nostre cellule di funzionare diminuisce e il genoma accumula segni di invecchiamento. La biologia rigenerativa mira a riparare o sostituire le cellule, comprese quelle vecchie. Uno degli strumenti più importanti nella biologia rigenerativa è la nostra capacità di creare cellule staminali “indotte”. Il processo è il risultato di diversi passaggi, ognuno dei quali cancella alcuni dei segni che rendono le cellule specializzate. In teoria, queste cellule staminali hanno il potenziale per diventare qualsiasi tipo di cellula, ma gli scienziati non sono ancora in grado di ricreare in modo affidabile le condizioni per ridifferenziare le cellule staminali in tutti i tipi di cellule.
Fibroblasti giovani nella prima immagine, i due sono dopo 10 giorni, a destra con il trattamento, gli ultimi due sono dopo 13 giorni, proprio con il trattamento. Il rosso mostra la produzione di collagene che è stata ripristinata. Credito: Fatima Santos, Istituto Babraham
Tornare indietro nel tempo
Il nuovo metodo, basato sulla tecnica vincitrice del Premio Nobel utilizzata dagli scienziati per produrre le cellule staminali, supera il problema della cancellazione totale dell’identità cellulare interrompendo la riprogrammazione in parte del processo. Ciò ha permesso ai ricercatori di trovare il preciso equilibrio tra la riprogrammazione delle cellule, rendendole biologicamente più giovani, pur essendo in grado di riguadagnare la loro funzione cellulare specializzata.
Nel 2007, Shinya Yamanaka è stato il primo scienziato a trasformare le cellule normali, che hanno una funzione specifica, in cellule staminali che hanno la speciale capacità di svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula. L’intero processo di riprogrammazione delle cellule staminali richiede circa 50 giorni utilizzando quattro molecole chiave chiamate fattori Yamanaka. Il nuovo metodo, chiamato “riprogrammazione transitoria della fase di maturazione”, espone le cellule ai fattori Yamanaka per soli 13 giorni. A questo punto, i cambiamenti legati all’età vengono rimossi e le cellule hanno temporaneamente perso la loro identità. Alle cellule parzialmente riprogrammate è stato concesso il tempo di crescere in condizioni normali, per osservare se la loro specifica funzione cellulare della pelle è tornata. L’analisi del genoma ha mostrato che le cellule avevano riacquistato i marcatori caratteristici delle cellule della pelle (fibroblasti), e ciò è stato confermato osservando la produzione di collagene nelle cellule riprogrammate.
Migrazione delle cellule dei fibroblasti come parte di un test di guarigione delle ferite. Credito: Fatima Santos, analisi di Hanneke Okkenhaug
L’età non è solo un numero
Per dimostrare che le cellule erano state ringiovanite, i ricercatori hanno cercato cambiamenti nei segni distintivi dell’invecchiamento. Come spiega la Dott.ssa Diljeet Gill, post-dottorato nel laboratorio di Wolf Reik presso l’Istituto che ha condotto il lavoro come dottorando: “La nostra comprensione dell’invecchiamento a livello molecolare è progredita nell’ultimo decennio, dando vita a tecniche che consentono ai ricercatori di misurare i cambiamenti biologici legati all’età nelle cellule umane. Siamo stati in grado di utilizzare questo al nostro esperimento per determinare l’entità della riprogrammazione raggiunta dal nostro nuovo metodo”.
I ricercatori hanno esaminato più misure dell’età cellulare. Il primo è l’orologio epigenetico, dove i tag chimici presenti in tutto il genoma indicano l’età. Il secondo è il trascrittoma, tutte le letture geniche prodotte dalla cellula.Con queste due misure, le cellule riprogrammate corrispondevano al profilo delle cellule che erano 30 anni più giovani rispetto ai set di dati di riferimento.
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Le potenziali applicazioni di questa tecnica dipendono dal fatto che le cellule non solo appaiano più giovani, ma funzionino anche come cellule giovani.I fibroblasti producono collagene, una molecola che si trova nelle ossa, nei tendini della pelle e nei legamenti, aiutando a fornire struttura ai tessuti e a guarire le ferite. I fibroblasti ringiovaniti hanno prodotto più proteine di collagene rispetto alle cellule di controllo che non hanno subito il processo di riprogrammazione. I fibroblasti si spostano anche in aree che necessitano di riparazione. I ricercatori hanno testato le cellule parzialmente ringiovanite creando un taglio artificiale in uno strato di cellule in un piatto di lavboratorio. Hanno scoperto che i loro fibroblasti trattati si spostavano nello spazio vuoto più velocemente delle cellule più vecchie. Questo è un segno promettente che un giorno questa ricerca potrebbe eventualmente essere utilizzata per creare cellule che sono più efficaci nella guarigione delle ferite.
In futuro, questa ricerca potrebbe aprire anche altre possibilità terapeutiche; i ricercatori hanno osservato che il loro metodo ha avuto un effetto anche su altri geni legati a malattie e sintomi legati all’età. Il gene APBA2 , associato al morbo di Alzheimer e il gene MAF con un ruolo nello sviluppo della cataratta, hanno entrambi mostrato cambiamenti verso i livelli di trascrizione giovanili.
Il meccanismo alla base della riuscita riprogrammazione transitoria non è ancora completamente compreso ed è il prossimo pezzo del puzzle da esplorare. I ricercatori ipotizzano che le aree chiave del genoma coinvolte nella formazione dell’identità cellulare potrebbero sfuggire al processo di riprogrammazione.
Diljeet ha concluso: “I nostri risultati rappresentano un grande passo avanti nella nostra comprensione della riprogrammazione cellulare. Abbiamo dimostrato che le cellule possono essere ringiovanite senza perdere la loro funzione e che il ringiovanimento cerca di ripristinare alcune funzioni delle cellule vecchie. Il fatto che abbiamo visto anche un’inversione degli indicatori dell’invecchiamento nei geni associati a malattie è particolarmente promettente per il futuro di questo lavoro”.
Il Prof. Wolf Reik, un gruppo leader nel programma di ricerca sull’epigenetica che si è recentemente trasferito a guidare l’Istituto Altos Labs di Cambridge, ha dichiarato: “Questo lavoro ha implicazioni molto interessanti. Alla fine, potremmo essere in grado di identificare i geni che ringiovaniscono senza riprogrammare e mirare specificamente a quelli per ridurre gli effetti dell’invecchiamento. Questo approccio promette preziose scoperte che potrebbero aprire un incredibile orizzonte terapeutico”.
Fonte:eLife
