Immagine: questo grafico di tutti i 161 neuroni del set di dati, campionati in epoche diverse, mostra la quantità e il tipo di mutazioni che portano. Da sinistra a destra, in età ascendente in ciascun gruppo, ci sono neuroni da controlli normali, persone con sindrome di Cockayne (CS) e persone con xeroderma pigmentoso. Il colore indica il tipo di mutazione: la firma A (viola) è strettamente correlata all’invecchiamento; La firma B (arancione) è evidente subito dopo la nascita; e la firma C (blu) è correlata al danno del DNA ossidativo. Le aree cerebrali sono anche designate: PFC, corteccia prefrontale; DG, giro dentato dell’ippocampo. Il maggior numero di mutazioni è nei neuroni dei controlli più anziani e dei due gruppi di malattie. Credito: ristampato con il permesso di MA Lodato et al., Science 7 dicembre 2017, DOI: 10.1101 / 221960
Gli scienziati si sono chiesti se le mutazioni somatiche (non ereditarie) svolgono un ruolo nell’invecchiamento e nella degenerazione cerebrale, ma fino a poco tempo fa non esisteva una buona tecnologia per testare questa idea.
Uno studio pubblicato online su Science, condotto da ricercatori del Boston Children’s Hospital e della Harvard Medical School, ha utilizzato il sequenziamento dell’intero genoma di singoli neuroni e ha trovato prove evidenti che le mutazioni cerebrali si accumulano con l’età.
I ricercatori hanno anche scoperto che le mutazioni si accumulano a un tasso più alto nelle persone con disturbi genetici precoci che causano la degenerazione cerebrale precoce.
“È un interrogativo secolare se le mutazioni del DNA possano accumularsi nei neuroni – che di solito non si dividono – e se siano responsabili della perdita di funzione che il cervello subisce durante l’invecchiamento”, afferma Christopher A. Walsh, capo della divisione di genetica e genomica a Boston Children e co-autore senior dell’articolo. “Non è stato possibile rispondere a questa domanda prima, perché non potevamo sequenziare il genoma di una singola cellula e ogni mutazione accumulata è unica per ogni cellula”, dice il ricercatore.
( Vedi anche: I vermi rivelano i segreti dell’ invecchiamento).
Test dei neuroni uno per uno
Il team di ricerca ha testato il DNA di 161 singoli neuroni, prelevati da campioni postmortem della NeuroBioBank NIH. I campioni appartenevano a 15 persone neurologicamente normali di età diverse (da 4 mesi a 82 anni) e nove persone con uno dei due disturbi neurodegenerativi ad invecchiamento accelerato e precoce: sindrome di Cockayne e xeroderma pigmentoso.
Utilizzando le più recenti tecniche sperimentali e di analisi dei dati, il team è stato in grado di rilevare mutazioni tanto piccole quanto le modifiche di una singola lettera nel codice genetico di ogni neurone. Ogni cellula doveva amplificare il suo genoma – generando una moltitudine di copie – prima che la sua sequenza di DNA potesse essere determinata e una grande quantità di dati doveva essere analizzata.
“Poiché durante gli esperimenti con una singola cellula sono sorti numerosi artefatti sperimentali, un nuovo metodo di calcolo in grado di distinguere le vere mutazioni dal rumore sperimentale è stato fondamentale per il successo del progetto”, afferma Peter J. Park, del Dipartimento di Biomedical Informatics (DBMI) alla Harvard Medical School e co-autore senior dell’ articolo.
I neuroni testati provenivano da due aree del cervello implicate nel declino cognitivo legato all’età: la corteccia prefrontale (la parte del cervello più sviluppata negli umani) e il giro dentato dell’ippocampo (un punto focale nelle condizioni degenerative legate all’età come l’Alzheimer).
Nei neuroni di persone neurologicamente normali, il numero di mutazioni genetiche è aumentato con l’età in entrambe le aree del cervello. Tuttavia, le mutazioni si sono accumulate ad un ritmo più elevato nel giro dentato. I ricercatori pensano che questo possa accadere perché i neuroni hanno la capacità di dividersi, a differenza delle loro controparti nella corteccia prefrontale.
Nei neuroni di persone con sindrome di Cockayne e xeroderma pigmentoso, si è verificato un aumento delle mutazioni nella corteccia prefrontale nel tempo, più del doppio rispetto al tasso normale.
Il genoma dell’invecchiamento
I ricercatori hanno coniato il termine “genosenium” – combinando i concetti di genoma e senescenza / senilità – per catturare l’idea di un accumulo graduale e inevitabile di mutazioni che contribuiscono all’invecchiamento cerebrale.
Le mutazioni stesse sono cadute in tre categorie. “Siamo stati in grado di prendere tutte le mutazioni che abbiamo trovato e utilizzato le tecniche matematiche per decostruirle in diversi tipi di cambiamenti del DNA”, afferma Michael Lodato, uno dei sei co-primi autori dell’articolo.
Una categoria di mutazioni “a orologeria” era strettamente correlata all’invecchiamento, accumulandosi come un orologio in entrambe le aree del cervello e indipendentemente dallo stato della malattia. Un altro tipo non era correlato all’età, tranne che nel giro dentato, dove i numeri delle mutazioni nei neuroni divisori aumentavano nel tempo.
Un parallelo con il cancro?
Il terzo tipo di mutazione era associato al danno ossidativo al DNA e alla riparazione difettosa del DNA. Questo tipo di mutazione è aumentato con l’età ed è stato osservato in gran numero nella sindrome di Cockayne e nei neuroni pigmentati del xeroderma e in misura minore nei neuroni normali.
“Quest’ultima scoperta mi ha convinto che ho bisogno di più antiossidanti”, ironizza Walsh, che è anche un ricercatore dell’Istituto medico Howard Hughes e Professore di pediatra presso la Harvard Medical School. “Complessivamente, solleva una questione sul fatto che le malattie neurodegenerative siano come il cancro, relative in definitiva, alla mutazione del DNA“.
I ricercatori stanno ora valutando altri disordini neurodegenerativi. “La tecnologia che abbiamo usato può essere applicata a qualsiasi malattia degenerativa del cervello”, afferma Walsh.
Fonte: Science
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