Immagine: astratto grafico-Credito Cell.
Un team della Kumamoto University ha fatto una scoperta rivoluzionaria nel campo dell’invecchiamento e dell’infiammazione. La popolazione anziana del Giappone sta crescendo a un ritmo senza precedenti, rendendo fondamentale estendere la durata della vita sana piuttosto che solo la durata della vita. La ricerca si concentra sulla “senescenza cellulare”, un processo in cui le cellule smettono di dividersi ed entrano in uno stato associato all’infiammazione cronica e all’invecchiamento. Questo stato cellulare, noto come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), comporta la secrezione di proteine infiammatorie che accelerano l’invecchiamento e le malattie, come demenza, diabete e aterosclerosi.
I ricercatori hanno scoperto che l’ATP-citrato liasi (ACLY), un enzima coinvolto nella conversione del citrato in acetil-CoA, svolge un ruolo fondamentale nell’attivazione di SASP. Questa scoperta è stata fatta utilizzando analisi avanzate di sequenziamento e bioinformatica su fibroblasti umani, un tipo di cellula presente in tutto il corpo. Hanno dimostrato che il blocco dell’attività di ACLY, sia geneticamente che con inibitori, riduceva significativamente l’espressione di geni correlati all’infiammazione nelle cellule invecchiate. Ciò suggerisce che ACLY è un fattore cruciale nel mantenimento dell’ambiente pro-infiammatorio nei tessuti invecchiati.
Inoltre, lo studio ha rivelato che l’acetil-CoA derivato da ACLY modifica gli istoni, proteine attorno alle quali si avvolge il DNA, consentendo al lettore della cromatina BRD4 di attivare i geni infiammatori. Prendendo di mira il pathway ACLY-BRD4, i ricercatori sono stati in grado di sopprimere le risposte infiammatorie nei topi anziani, evidenziando il potenziale degli inibitori di ACLY nel controllo dell’infiammazione cronica mantenendo al contempo un invecchiamento sano.
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Spiegano gli autori:
“Il microambiente senescente e le cellule invecchiate di per sé contribuiscono al rimodellamento dei tessuti, all’infiammazione cronica e alla disfunzione associata all’età. Tuttavia, le basi metaboliche ed epigenomiche del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) rimangono in gran parte sconosciute. Qui, mostriamo che l’ATP-citrato liasi (ACLY), un enzima chiave nella sintesi dell’acetil-coenzima A (CoA), è essenziale per il SASP pro-infiammatorio, indipendentemente dall’arresto persistente della crescita nelle cellule senescenti. L’acetil-CoA derivato dal citrato facilita l’azione degli enhancer del gene SASP. Gli enhancer de novo dipendenti da ACLY aumentano il reclutamento del lettore di cromatina BRD4, che causa l’attivazione del SASP. In modo coerente, specifiche inibizioni dell’asse ACLY-BRD4 sopprimono la risposta all’interferone mediata da STAT1, creando il microambiente pro-infiammatorio nelle cellule e nei tessuti senescenti. I nostri risultati dimostrano che il metabolismo del citrato dipendente da ACLY rappresenta un bersaglio selettivo per il controllo del SASP, progettato per promuovere un invecchiamento sano”.
Questa scoperta apre nuove strade per lo sviluppo di trattamenti che mirano specificamente agli aspetti dannosi delle cellule che invecchiano senza rimuoverli, offrendo una strategia promettente per gestire l’invecchiamento e le malattie legate all’età. La ricerca fornisce un trampolino di lancio verso terapie che possono controllare l’invecchiamento cellulare, promuovendo vite più lunghe e sane.
Fonte: Cell Reports