(Insulina-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori della Stanford University stanno sviluppando una nuova formulazione di insulina che inizia ad avere effetto quasi immediatamente dopo l’iniezione, potenzialmente funzionando quattro volte più velocemente delle attuali formulazioni commerciali di insulina ad azione rapida.
“Volevamo sviluppare una ‘polvere magica’ che aiutasse a risolvere il problema di stabilità dell’insulina”, ha affermato Eric Appel, assistente Professore di scienza dei materiali e ingegneria alla Stanford. “Le persone spesso si concentrano sugli agenti terapeutici in una formulazione di farmaci ma, concentrandoci solo sugli additivi per le prestazioni – parti che un tempo venivano chiamate ‘ingredienti inattivi’ – possiamo ottenere enormi progressi nell’efficacia complessiva del farmaco“.
Illustrazione della velocità con cui le diverse forme di insulina vengono assorbite nel flusso sanguigno e il modo in cui il polimero sviluppato da questi ricercatori aiuta a stabilizzare l’insulina ad assorbimento ultrarapido nella fiala. Credito: Joseph Mann e Caitlin Maikawa
Dopo aver selezionato e testato un vasto elenco di polimeri additivi, i ricercatori ne hanno trovato uno in grado di stabilizzare l’insulina monomerica per più di 24 ore in condizioni di stress. (In confronto, l’insulina ad azione rapida commerciale rimane stabile da sei a dieci ore nelle stesse condizioni). I ricercatori hanno quindi confermato l’azione ultraveloce della loro formulazione nei suini diabetici.
I loro risultati sono stati pubblicati su Science Translational Medicine. Ora, i ricercatori stanno conducendo ulteriori test nella speranza di qualificarsi per studi clinici sull’uomo.
I ricercatori si sono concentrati sulla cosiddetta insulina monomerica, che ha una struttura molecolare che, secondo la teoria, dovrebbe consentirle di agire più velocemente rispetto ad altre forme di insulina. Il problema è che l’insulina monomerica è troppo instabile per un uso pratico. Quindi, per realizzare il potenziale ultraveloce di questa insulina, i ricercatori si sono affidati alla magia della scienza dei materiali.
Un passo indietro, due passi avanti
Le attuali formulazioni commerciali di insulina contengono un mix di tre forme: monomeri, dimeri ed esameri. Gli scienziati hanno ipotizzato che i monomeri sarebbero i più facilmente utilizzati nel corpo ma, all’interno delle fiale, le molecole di insulina vengono attirate sulla superficie del liquido dove si aggregano e diventano inattive. (Gli esameri sono più stabili nella fiala, ma impiegano più tempo a lavorare nel corpo perché devono prima scomporsi in monomeri per diventare attivi.) È qui che la “polvere magica” – un polimero personalizzato che viene attratto dall’aria/ interfaccia dell’acqua — entra in gioco.
“Ci siamo concentrati sui polimeri che sarebbero andati preferenzialmente a quell’interfaccia e avrebbero agito da barriera tra le molecole di insulina che cercano di raccogliersi lì”, ha affermato Joseph Mann, uno studente laureato nel laboratorio Appel e co-autore principale dell’articolo. Fondamentalmente, il polimero può farlo senza interagire con le molecole di insulina stesse, consentendo al farmaco di avere effetto senza ostacoli.
L’insulina ad assorbimento ultrarapido si basa su molecole di monomeri di insulina più semplici, che vengono assorbiti molto più velocemente dei dimeri e degli esameri più complessi utilizzati negli analoghi commerciali dell’insulina ad azione rapida. Questo materiale si riferisce a un articolo apparso nel numero del 1 luglio 2020 di Science Translational Medicine, pubblicato da AAAS. L’articolo, di JL Mann alla Stanford University di Stanford, CA; e colleghi era intitolato: “Una formulazione di insulina ultraveloce resa possibile dallo screening ad alto rendimento di eccipienti polimerici ingegnerizzati”. Credito: JL Mann et al., Science Translational Medicine (2020)
Trovare il polimero giusto con le proprietà desiderate è stato un lungo processo che ha comportato un viaggio di tre settimane in Australia, dove un robot in rapido movimento ha creato circa 1500 candidati preliminari. Questo è stato seguito da un’elaborazione e da test individuali elaborati alla Stanford per identificare i polimeri che hanno mostrato con successo il comportamento barriera desiderato. I primi 100 candidati non hanno stabilizzato l’insulina nei test, ma i ricercatori hanno continuato la ricerca. Hanno trovato il loro polimero magico solo poche settimane prima che fossero programmati per condurre esperimenti con maiali diabetici.
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Sembrava che non stesse succedendo nulla e poi all’improvviso c’è stato questo momento luminoso… e una scadenza a un paio di mesi di distanza”, ha detto Mann. “Nel momento in cui abbiamo ottenuto un risultato incoraggiante, dovevamo partire di corsa”.
Nell’insulina commerciale, che in genere rimane stabile per circa 10 ore nei test di invecchiamento accelerato, il polimero ha aumentato drasticamente la durata della stabilità per oltre un mese. Il passo successivo è stato vedere come il polimero ha influenzato l’insulina monomerica, che da sola si aggrega in 1-2 ore. È stata un’altra gradita vittoria quando i ricercatori hanno confermato che la loro formulazione potrebbe rimanere stabile per oltre 24 ore sotto stress.
“In termini di stabilità, abbiamo fatto un grande passo indietro rendendo l’insulina monomerica. Quindi, aggiungendo il nostro polimero, abbiamo raggiunto più del doppio della stabilità dell’attuale standard commerciale”, ha affermato Caitlin Maikawa, una studentessa laureata nel laboratorio Appel e co-autore principale dell’articolo.
Con una sovvenzione iniziale dello Stanford Diabetes Research Center e dello Stanford Maternal and Child Health Research Institute, i ricercatori sono stati in grado di valutare la loro nuova formulazione di insulina monomerica nei suini diabetici – il modello animale non umano più avanzato – e hanno scoperto che la loro insulina ha raggiunto 90 percento della sua attività di picco entro cinque minuti dall’iniezione di insulina. Per fare un confronto, l’insulina commerciale ad azione rapida ha iniziato a mostrare un’attività significativa solo dopo 10 minuti. Inoltre, l’attività dell’insulina monomerica ha raggiunto il picco a circa 10 minuti mentre l’insulina commerciale ha richiesto 25 minuti. Negli esseri umani, questa differenza potrebbe tradursi in una riduzione di quattro volte del tempo impiegato dall’insulina per raggiungere il picco di attività.
“Quando ho eseguito gli esami del sangue e ho iniziato a tracciare i dati, quasi non riuscivo a credere al risultato ottenuto”, ha detto Maikawa. “È davvero un successo senza precedenti”, ha affermato Appel, che è l’autore senior del documento. “Questo è stato un obiettivo importante per molte grandi aziende farmaceutiche per decenni”.
Anche l’insulina monomerica ha terminato la sua azione prima. Sia l’inizio che la fine dell’attività prima rendono più facile per le persone usare l’insulina in coordinamento con i livelli di glucosio durante i pasti per gestire in modo appropriato i livelli di zucchero nel sangue.
Un successo multiforme
I ricercatori hanno in programma di presentare domanda alla Food and Drug Administration per l’approvazione per testare la loro formulazione di insulina in studi clinici con partecipanti umani (sebbene non siano ancora pianificati studi e non stanno cercando partecipanti in questo momento). Stanno anche valutando altri usi per il loro polimero, dato quanto ha aumentato significativamente la stabilità nell’insulina commerciale.
Poiché la loro formulazione di insulina si attiva così rapidamente – e, quindi, più simile all’insulina in una persona senza diabete – i ricercatori sono entusiasti della possibilità che possa aiutare lo sviluppo di un dispositivo per il pancreas artificiale che funzioni senza la necessità dell’intervento del paziente durante i pasti.
Fonte:Science Translational Medicine
