Insufficienza cardiaca-immagine: nuovo bersaglio terapeutico per una forma letale di insufficienza cardiaca: ALPK2. Credito: 2024 Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEB).
I ricercatori della Nagoya University Graduate School of Medicine hanno identificato un enzima, l’alfa-chinasi 2 (ALPK2), che è espresso specificamente nel cuore. Hanno scoperto che l’enzima può prevenire un cuore rigido attivando il gene TPM1 nelle fibre muscolari cardiache. L’ALPK2 è un nuovo promettente bersaglio terapeutico per il trattamento dell’insufficienza cardiaca, in particolare dell’insufficienza cardiaca con funzione di eiezione preservata (HFpEF).
Il lavoro è stato pubblicato su The FASEB Journal.
Il numero di pazienti con insufficienza cardiaca è in aumento in tutto il mondo. In particolare, l’HFpEF è una preoccupazione globale crescente in quanto è incurabile, potenzialmente fatale e le opzioni di terapia farmacologica sono limitate. I pazienti con HFpEF sono caratterizzati da un cuore che non riesce a rilassarsi correttamente durante la fase di riempimento, il che porta a un flusso sanguigno insufficiente per soddisfare le esigenze del corpo.
Il processo di fosforilazione proteica è fondamentale per regolare varie funzioni del corpo, tra cui il modo in cui il cuore pompa il sangue. Il processo è controllato da enzimi chiamati protein chinasi, che aggiungono un gruppo fosfato a specifici amminoacidi sulle proteine bersaglio. Questa modifica cambia la struttura della proteina, causando cambiamenti nella sua attività e interazioni con altre molecole. Le interruzioni nell’attività dell’enzima svolgono un ruolo chiave nell’irrigidimento del cuore.
Il gruppo ha studiato l’espressione genica di 518 enzimi protein chinasi, rivelando ALPK2 come una chinasi di interesse specifica del cuore. Per comprenderne il ruolo, hanno confrontato topi senza il gene che crea l’enzima con quelli che avevano livelli eccezionalmente alti del gene, portando a un’abbondanza di ALPK2.
I topi con bassi livelli hanno mostrato maggiori debolezze nella capacità del cuore correlata all’invecchiamento di rilassarsi e riempirsi di sangue. D’altro canto, i topi con sovraespressione di ALPK2 avevano una maggiore fosforilazione dell’amminoacido tropomiosina 1 (TPM1), un importante regolatore della contrazione cardiaca. Poiché i pazienti con HFpEF hanno una diminuzione di TPM1, una maggiore fosforilazione di TPM1 avrebbe probabilmente un effetto protettivo contro la malattia.
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“La sovraespressione di ALPK2 ha soppresso la progressione della disfunzione diastolica. Inoltre, ha migliorato il peso polmonare, che è spesso utilizzato come indice di insufficienza cardiaca“, ha riassunto Tatsuya Yoshida. “HFpEF è una preoccupazione globale crescente a causa delle limitate opzioni di terapia farmacologica. Attualmente, ci sono solo due farmaci per HFpEF: inibitore SGLT2 e ARNI. L’asse regolatorio ALPK2/TPM1 potrebbe fornire un bersaglio terapeutico unico per HFpEF, consentendo lo sviluppo di nuove opzioni di trattamento che hanno come bersaglio ALPK2 in futuro“.
Astratto
“La fosforilazione proteica, controllata dalle protein chinasi, è fondamentale per regolare vari processi patofisiologici, tra cui la funzione sistolica cardiaca. La disregolazione dell’attività delle protein chinasi svolge un ruolo significativo nella patogenesi della disfunzione sistolica cardiaca. Mentre i meccanismi di contrazione cardiaca sono ben documentati, i meccanismi alla base della diastole cardiaca rimangono elusivi. Questa lacuna persiste a causa dell’attenzione storica sulla disfunzione sistolica nella ricerca sull’insufficienza cardiaca. Di recente, l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF), una malattia legata all’età caratterizzata da disfunzione diastolica cardiaca, è emersa come un importante problema di salute pubblica. Tuttavia, il suo meccanismo sottostante rimane poco chiaro. In questo studio, abbiamo studiato le protein chinasi cardiache analizzando l’espressione genica di 518 protein chinasi nei tessuti umani. Abbiamo identificato l’alfa-chinasi 2 (ALPK2) come una nuova chinasi atipica cardiaca specifica e generato topi knockout per Alpk2 cardiomiocita-specifici, inducibili dal tamoxifene e topi con sovraespressione di Alpk2. La carenza di Alpk2 non ha influenzato la disfunzione sistolica cardiaca nel modello di infarto miocardico o nel modello di insufficienza cardiaca indotta da sovraccarico pressorio. In particolare, la carenza di Alpk2 cardiomiocita-specifica ha esacerbato la disfunzione diastolica cardiaca indotta dall’invecchiamento e nel modello HFpEF. Al contrario, la sovraespressione di Alpk2 ha aumentato la fosforilazione della tropomiosina 1, un importante regolatore che lega la miosina all’actina e ha mitigato la rigidità cardiaca nell’HFpEF. Questo studio fornisce nuove prove che ALPK2 rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico per la disfunzione diastolica cardiaca nell’HFpEF e nelle compromissioni cardiache legate all’età“.
Riassunto grafico
“Le manipolazioni genetiche di Alpk2 non hanno influenzato la disfunzione sistolica cardiaca indotta da infarto miocardico o sovraccarico pressorio. La carenza di Alpk2 ha esacerbato la disfunzione diastolica cardiaca in risposta all’invecchiamento avanzato e all’HFpEF, mentre la sovraespressione di Alpk2 ha protetto dalla disfunzione diastolica cardiaca indotta da una dieta ricca di grassi e dal trattamento con L-NAME. I nostri risultati possono informare i futuri sforzi di ricerca e sviluppo di farmaci volti a colpire ALPK2 o percorsi correlati per il trattamento dell’HFpEF e di altre condizioni cardiache”, spiegano gli autori.
Il team comprende Tatsuya Yoshida, Mikito Takefuji e Toyoaki Murohara del Dipartimento di Cardiologia della Facoltà di Medicina dell’Università di Nagoya.
Fonte:The FASEB Journal
