Insufficienza cardiaca: antidepressivo comune ripristina la funzione del cuore

Un team guidato da ricercatori della Temple University School of Medicine (TUSM) has copeto che un atidepressivo comunemente prescritto, ha ripristinato la funzione del cuore in topi affetti da insufficienza cardiaca, una scoperta che potrebbe portare ad una sperimentazione clinica per una malattia a lungo consdiderata irreversibile. Il team,condotto da Walter J. Koch, PhD, the William Wikoff Smith Endowed Chair in Cardiovascular Medicine and Director of the Center for Translational Medicine at TUSM, ha scoperto che l’antidepressivo Paroxetina, noto anche come Paxil, ha invertito l’insifficienza cardiaca nei topi.

I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Science Traslational Medicine.

L’effetto del farmaco non era causato dalle sue proprietà antidepressive, ma dall’inibizione di un enzima specifico che è un effetto collaterale del farmaco.

” L’inversione della malattia cardiaca si è verificata con concentrazioni di Paroxetina simili a quelle adottate per la cura della depressione”, ha spiegato Koch che ha anche ammonito che ciò che accade nei topi non è sempre garanzia di risposta negli uomini.

Mentre il trattamento della malattia è notevolmente migliorato negli ultimi anni, con l’uso di beta-bloccanti e con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, una volta che il deterioramento del cuore comincia, non vi è alcun modo per invertire il deterioramento senza avere un trapianto di cuore.

L’attuale studio nasce da due decenni di indagini di Koch su un enzima chiamato GRK2, che sta per Recettori accoppiati a proteine ​​G chinasi-2. I livelli di questo enzima aumentano quando il cuore non riesce a svolgere la sua funzione. Precedenti ricerche condotte  da Koch e dai suoi colleghi, hanno dimostrato il ruolo di GRK2 nello scompenso cardiaco. Tale ricerca ha invocato la manipolazione genetica per controllare i livelli GRK2 che, quando si abbassano, in vari modelli animali, l’insufficienza cardiaca è risultata invertita. Koch spera di iniziare, l’anno prossimo, studi clinici su un approccio di terapia genica per abbassare i livelli di GRK2.

Paroxetina è tuttavia, la prima piccola molecola che ha dimostrato di disattivare selettivamente e con successo, l’attività enzimatica di GRK2, ed è una piccola molecola già nota per essere sicura nell’uomo e questo rappresenta un vantaggio reale.

John JG Tesmer, presso l’Istituto di Scienze dell’ Università del Michigan, co-autore dei lavori, ha” inciampato” per caso con paroxetina. Egli stava testando una procedura per lo screening di composti che influenzano GRK2, utilizzando una serie di composti approvati dalla FDA. Ma il test ha dimostrato che l’antidepressivo paroxetina si lega a GRK2 e inibisce la sua attività. Tesmer ha inviato a Koch un campione senza etichetta del composto e Koch lo ha provato su isolati miociti cardiaci – le cellule del cuore -e sperimentato la sua efficacia.

“Ero emozionato. Ho cercato di trovare un inibitore GRK2 per 20 anni. Ho parlato con le aziende farmaceutiche per anni cercando di ottenere il loro interesse a produrre piccole molecole per inibire GRK2. Ora abbiamo la nostra piccola molecola.” Tesmer sta lavorando per creare un derivato di paroxetina che può spegnere GRK2 a dosi più basse, senza l’effetto antidepressivo”, ha detto Koch.

Nella riceraca attuale, il team di Koch ha testato paroxetina contro un placebo e un secondo antidepressivo – fluoxetina (noto anche come Prozac). I topi con insufficienza cardiaca,  sono stati trattati con il placebo, paroxetina o fluoxetina. Solo i topi paroxetina-trattati hanno mostrato l’inversione dell’ insufficienza cardiaca. Molti antidepressivi, tra cui Prozac e il Paxil, operano per intaccare i livelli della sostanza chimicadi segnalazione  del cervello, la serotonina.Il fallimento di fluoxetinanel ripristinare la funzione cardiaca, dimostra che l’effetto di paroxetina sul cuore non è correlato al sistema della serotonina. I ricercatori hanno anche testato paroxetina contro il metoprololo beta-bloccante, un attuale standard di cura per insufficienza cardiaca. “Gli effetti benefici della paroxetina erano di gran lunga superiore alla terapia con beta-bloccanti”, ha detto Koch.

Sarah M. Schumacher, PhD, of the Temple Center for Translational Medicine and Department of PharmacologyPhD, autore principale dell’articolo, indica gli effetti durevoli di paroxetina in questo studio. In genere, i farmaci per l’insufficienza cardiaca devono essere assunti per tutta la vita. Ma in questo studio, un gruppo di topi è stato trattato con paroxetina per quattro settimane e quindi non trattato per due. “Il miglioramento è stato mantenuto”, ha detto Schumacher. ” Abbiamo ripristinato il sistema.fermando il ​​circolo vizioso dell’ insufficienza cardiaca e restaurato la funzione di base”.

Quando il muscolo cardiaco è danneggiato da un attacco cardiaco, il corpo cerca di compensare la potenza di pompaggio persa, aumentando i livelli di adrenalina per aumentare la frequenza cardiaca. Questo porta ad una serie di regolazioni maladattive e il cuore diventa più grande e meno efficace poichè la forza contrattile si indebolisce. GRK2 è un giocatore importante in questo sfortunato rimodellamento, che lascia i pazienti con un cuore meno in grado di fornire il sangue a tutto il corpo.

Una misura dell’efficienza cardiaca chiamata frazione di eiezione, calcola la quantità di sangue ossigenato pompato dal ventricolo sinistro al corpo, ad ogni battito. Nei topi utilizzati nello studio, la frazione di eiezione è scesa da un livello pre-attacco cardiaco del 70 per cento al 35 per cento due settimane dopo l’infarto. Ma dopo il trattamento con paroxetina, la frazione di eiezione è aumentata di circa il 30 per cento. Paroxetina ha anche migliorato la contrattilità dopo l’infarto e l’efficienza del ripristino è stata mostrata attraverso una misurazione chiamata pressione ventricolare sinistra telediastolica (LVEDP), che misura la pressione sostanzialmente nel cuore nel momento prima della successiva battuta. Paroxetina ha anche ridotto il peso del cuore e la lunghezza, entrambi i quali aumentano nello scompenso cardiaco.

Durante un attacco cardiaco, porzioni del muscolo cardiaco erano  prive di ossigeno. GRK2 induce in realtà anche più cellule a morire, portando a macchie di tessuto cicatriziale che sono in grado di contrarsi, che contribuiscono all’indebolimento e assottigliamento del tessuto cardiaco e alla dilatazione del cuore. Quando l’attività di GRK2 è stata elimitata, la dilatazione risultante era di gran lunga inferiore.

“Crediamo che questo conferma che GRK2 è un obiettivo terapeutico valido per il trattamento dell’ insufficienza cardiaca e paroxetina è il punto di partenza per lo sviluppo di una nuova classe di farmaci per la condizione”, ha concluso koch.