L’inibizione della telomerasi è stata efficace nell’uccidere le cellule di melanoma mutante NRAS e l’impatto è ulteriormente migliorato quando la strategia è stata accoppiata con un inibitore della funzione mitocondriale, secondo i risultati dello studio pubblicati dal The Wistar Institute in Oncogene .
“Molti pazienti con melanoma non traggono beneficio da nuove opzioni di trattamento o sperimentano la progressione della malattia a causa della resistenza. Il nostro studio avanza la ricerca di nuove strategie terapeutiche per il trattamento del melanoma mutante NRAS, che è altamente resistente alla maggior parte delle terapie e associato a prognosi infausta“, ha detto il ricercatore Jessie Villanueva, Assistente Professore nel programma di oncogenesi molecolare e cellulare a Wistar.
“Il target di NRAS e degli altri oncogeni della famiglia Ras si è dimostrato estremamente difficile”, dice Villanueva che in collaborazione con altri ricercatori ha fatto ricorso alla ricerca della vulnerabilità nelle cellule tumorali mutanti NRAS che possono fornire bersagli terapeutici alternativi.
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Le mutazioni nell’elemento regolatore del gene TERT, che codifica per la subunità catalitica della telomerasi, si trovano in oltre il 70 percento di melanomi. La telomerasi è un enzima che protegge l’integrità delle estremità del cromosoma durante la replicazione e rappresenta un obiettivo promettente per la terapia del cancro perché è assente nella maggior parte delle normali cellule adulte mentre la sua riattivazione nelle cellule maligne consente divisioni cellulari continue.
“Abbiamo collegato la presenza di NRAS mutante all’espressione di TERT e abbiamo dimostrato che le cellule di melanoma mutante NRAS dipendono fortemente dalla telomerasi”, ha affermato Villanueva. “Abbiamo anche dimostrato il valore terapeutico di sfruttare questa dipendenza inducendo la disfunzione dei telomeri e questo ha causato la morte cellulare selettivamente nelle cellule mutanti NRAS e non nelle cellule normali che non esprimono la telomerasi”.
Villanueva e colleghi hanno studiato la conseguenza della deplezione di NRAS sull’espressione genica nelle cellule di melanoma mutante NRAS, concentrandosi sui geni che regolano la proliferazione. Hanno osservato una forte diminuzione nell’espressione di TERT. Hanno quindi inibito l’attività della telomerasi attraverso il silenziamento del gene TERT o la disfunzione dei telomeri indotta attraverso un substrato telomerasi, chiamato 6-tio-dG; entrambi gli interventi hanno portato alla morte cellulare estesa e al danno al DNA. I ricercatori hanno anche osservato un aumento nell’espressione di diversi enzimi coinvolti nella funzione dei mitocondri, gli organelli, designati alla produzione di energia, suggerendo che le disfunzioni dei telomeri mettono in atto una risposta metabolica adattativa che aiuta le cellule di melanoma a far fronte al danno.
“Abbiamo verificato se l‘inibizione della funzione mitocondriale potesse essere in sinergia con gli effetti anti-melanoma della disfunzione telomerica”, ha detto Patricia Reyes-Uribe, un assistente di ricerca del Villanueva Lab e primo autore dello studio. “Abbiamo scoperto che l‘inibitore mitocondriale gamitrinib migliora gli effetti citotossici della deplezione di TERT o di 6-thio-dG in modo selettivo nelle cellule tumorali mutanti NRAS“.
Queste osservazioni sono state riprodotte in vivo in un modello murino di melanoma mutante NRAS, dimostrando che la combinazione di gamitrinib e 6-thio-dG ha ridotto le dimensioni del tumore e prolungato sostanzialmente la sopravvivenza.
“Il nostro lavoro fornisce la prova del principio che possiamo affrontare con successo la resistenza ai farmaci sviluppando terapie combinate che contemporaneamente danneggiano la telomerasi e bloccano i meccanismi di resistenza adattiva”, ha aggiunto Villanueva.
Fonte: EurekAlert
