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L’interruzione della produzione di una classe di lipidi nota come sfingolipidi nei neuroni ha migliorato i sintomi della neurodegenerazione e ha aumentato la sopravvivenza in un modello murino, secondo una nuova ricerca condotta dal laboratorio congiunto di Robert Farese, Jr. e Tobias Walther presso Harvard T.H. Chan School of Public Health e Howard Hughes Medical Institute.
I risultati, pubblicati online il 13 aprile 2020 negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), potrebbero aiutare nello sviluppo di terapie per una serie di malattie neurodegenerative. “Questo lavoro è iniziato nel lievito e abbiamo scoperto per caso che le mutazioni legate alla neurodegenerazione nell’uomo hanno portato ad anomalie nel metabolismo lipidico cellulare“, ha detto Tobias Walther, Professore di metabolismo molecolare e Direttore esecutivo della piattaforma multi-omica avanzata di Harvard Chan.
Nello studio, il laboratorio Farese & Walther ha identificato un legame tra il metabolismo degli sfingolipidi e una mutazione che ha influenzato il traffico di vescicole, il processo mediante il quale le molecole vengono trasportate in diverse parti di una cellula. È noto che i difetti in questo processo svolgono un ruolo nelle malattie neurodegenerative, ma l’esatto meccanismo dell’effetto non è stato compreso.
Il laboratorio Farese & Walther ha precedentemente concentrato i propri sforzi di ricerca sul complesso retrogrado di proteine associate al Golgi (
Molte malattie neurologiche sono causate da mutazioni dei geni coinvolti nel metabolismo lipidico e sono stati riportati cambiamenti nel metabolismo lipidico nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), morbo di Parkinson e morbo di Alzheimer. Tenendo presente ciò, il laboratorio Farese & Walther ha studiato se la modulazione del metabolismo sfingolipidico influisce sulla disfunzione cellulare in relazione alle malattie neurodegenerative. Il team di ricerca, che comprendeva gli scienziati di Harvard Chan Constance Petit e Jane Lee, ha utilizzato un modello noto come topi traballanti, che hanno una mutazione in una specifica proteina GARP chiamata VSP54. Questa mutazione provoca una malattia dei motoneuroni simile alla SLA.
I ricercatori hanno scoperto che le molecole sfingolipidiche che erano tossiche per le cellule si accumulavano nei cordoni spinali dei topi traballanti, così come nei fibroblasti embrionali, un tipo di cellula che veniva coltivata dai topi.
Il team ha quindi scoperto che il trattamento dei topi con la Miriocina inibitore della sintesi sfingolipidica, che è già utilizzato come farmaco antifungino e immunosoppressivo, ha impedito l’accumulo di sfingolipidi, ridotto i loro effetti tossici, migliorato i punteggi di benessere nei topi e infine esteso la durata della vita degli animali.
I risultati dello studio indicano che il metabolismo sfingolipidico compromesso nelle mutazioni GARP è una potenziale causa di neurodegenerazione e che la correzione dei difetti del metabolismo sfingolipidico potrebbe ripristinare la funzione neuronale. Il metabolismo degli sfingolipidi può quindi essere un obiettivo importante per lo sviluppo terapeutico di disturbi neurologici associati a mutazioni nel traffico di membrane.
“Siamo cautamente ottimisti. Forse prendere di mira le anomalie lipidiche offre un nuovo angolo terapeutico per alcune malattie della neurodegenerazione”, ha detto Robert Farese, Jr., Harvard T.H. Chan School of Public Health e Howard Hughes Medical Institute.
Fonte: EurekAlert
