Inibizione chaperone molecolare sensibilizza i tumori

Hsp90 funge da chaperone molecolare ATP-dipendente che aiuta la maturazione delle proteine ​​cellulari in un processo altamente regolato e stabilizza i suoi clienti durante varie condizioni di stress. Identificate oltre 600 proteine dipendenti da Hsp90, sono coinvolte in una moltitudine di processi cellulari (ad esempio, controllo del ciclo cellulare e segnalazione proliferativa/antiapoptotica). Molte proteine “clienti” sono cruciali per la normale crescita cellulare, mentre molte di loro sono oncogeni. La proteina chaperone molecolare Hsp90 esercita spesso funzioni citoprotettive prevenendo la degradazione delle proteine ​​coinvolte nel riconoscimento e nella rimozione di una vasta gamma di lesioni del DNA nei tessuti normali. Hsp90 è stato considerato un bersaglio terapeutico promettente sin dalla consapevolezza che diversi oncogeni mutati o espressi in modo anomalo dipendono dall’Hsp90 per la loro stabilizzazione. Hsp90 agisce con le proteine ​​in modi diversi. Le classiche proteine, come le proteine ​​coinvolte nella riparazione del DNA, subiscono cicli di assemblaggio/disassemblaggio dell’eterocomplesso proteina. Hsp90 può produrre complessi stabilizzati in modo tale da poter essere analizzati mediante normali tecniche di separazione biochimica. Le proteine ​​clienti che subiscono cicli di assemblaggio eterocomplesso stabile sono molto instabili in assenza di cicli con Hsp90 e il trattamento con inibitori di Hsp90 è seguito da una rapida degradazione. Altre proteine sono intrinsecamente più stabili, subiscono cicli più dinamici di assemblaggio di Hsp90 e mostrano una degradazione più lenta quando Hsp90 viene inibita. Pertanto, le conseguenze dell’inibizione di Hsp90 possono essere più gravi con le proteine classiche che con proteine che ciclano dinamicamente. Tuttavia, questo presunto beneficio chemioterapico degli inibitori di Hsp90 non è stato pienamente realizzato per i pazienti coinvolti negli studi clinici. Il profilo di tollerabilità nei soggetti umani rimane poco chiaro, nonostante la farmacoducibilità di Hsp90, con dati provenienti da 20 inibitori e più di 70 studi clinici con 11 inibitori specifici. La difficoltà principale risiede nel trovare una finestra terapeutica in cui l’efficacia superi la tossicità. Ciò è probabilmente dovuto alle normali funzioni critiche che Hsp90 regola nelle cellule normali. Negli studi clinici, in cui questi inibitori sono stati utilizzati ai livelli di dose massima tollerata o efficace per inibire il bersaglio, essi accentuano anche la cecità notturna e gravi tossicità ematologiche, cardiache ed epatologiche Finora nessuno di questi inibitori ha ottenuto l’approvazione della FDA. Almeno 20 inibitori Hsp90 sono stati sviluppati da gruppi accademici e aziende farmaceutiche. Tuttavia, le dosi tollerabili in monoterapia di tutti gli inibitori di Hsp90 hanno mostrato solo un’efficacia limitata. Questo studio preclinico dimostra che una concentrazione subcitotossica di un inibitore di Hsp90 può inibire il processo di riparazione del DNA e sensibilizzare i tumori alla radioterapia. Questi risultati mostrano che mentre l’inibizione di Hsp90 da sola non sembra essere un approccio efficace nella terapia del cancro, è possibile ottenere un miglioramento significativo senza tossicità sistemica se una dose inferiore di terapia inibitoria di Hsp90 viene combinata con la radioterapia“.