Infiammazione-Immaginde Credit Public Domain.
Le cellule del corpo umano contengono mitocondri generatori di energia, ciascuno con il proprio mtDNA, un insieme unico di istruzioni genetiche completamente separate dal DNA nucleare della cellula che i mitocondri utilizzano per creare energia vivificante. Quando il mtDNA rimane al suo posto (all’interno dei mitocondri), sostiene la salute sia mitocondriale che cellulare, ma quando va dove non dovrebbe, può avviare una risposta immunitaria che promuove l’infiammazione.
Ora, gli scienziati e i collaboratori del Salk dell’UC di San Diego hanno scoperto un nuovo meccanismo utilizzato per rimuovere il mtDNA che funziona in modo improprio dall’interno verso l’esterno dei mitocondri. Quando ciò accade, il mtDNA viene contrassegnato come DNA estraneo e attiva un percorso cellulare normalmente utilizzato per promuovere l’infiammazione per liberare la cellula dagli agenti patogeni, come i virus.
I risultati dello studio, pubblicati su Nature Cell Biology, offrono molti nuovi bersagli terapeutici per interrompere il percorso infiammatorio e quindi mitigare l’infiammazione durante l’invecchiamento e le malattie, come il lupus o l’artrite reumatoide.
“Sapevamo che il mtDNA stava fuoriuscendo dai mitocondri, ma non era ancora chiaro come“, afferma il Professor Gerald Shadel, autore senior e co-corrispondente, Direttore del San Diego-Nathan Shock Center of Excellence in Basic Biology of Aging e titolare dell’Audrey Geisel Cattedra di Scienze Biomediche a Salk.
“Utilizzando approcci di imaging e biologia cellulare, siamo in grado di tracciare le fasi del percorso per spostare il mtDNA fuori dai mitocondri, che ora possiamo provare a colpire con interventi terapeutici per prevenire, si spera, l’infiammazione risultante“.
Uno dei modi in cui le nostre cellule rispondono ai danni e alle infezioni è attraverso il cosiddetto sistema immunitario innato. Sebbene la risposta immunitaria innata sia la prima linea di difesa contro i virus, può anche rispondere a molecole prodotte dal corpo che assomigliano semplicemente agli agenti patogeni, compreso il mtDNA fuori posto. Questa risposta può portare a infiammazioni croniche e contribuire alle malattie umane e all’invecchiamento.
Gli scienziati hanno lavorato per scoprire come il mtDNA lascia i mitocondri e innesca la risposta immunitaria innata, ma i percorsi precedentemente caratterizzati non si applicavano alle condizioni di stress uniche del mtDNA che il team Salk stava studiando. Quindi, si sono rivolti a sofisticate tecniche di imaging per raccogliere indizi su dove e quando le cose stavano andando storte in quei mitocondri.
“Abbiamo fatto un enorme passo avanti quando abbiamo visto che il mtDNA si trovava all’interno di una misteriosa struttura di membrana una volta che ha lasciato i mitocondri: dopo aver assemblato tutti i pezzi del puzzle, ci siamo resi conto che la struttura era un endosoma“, afferma la prima autrice dello studio Laura Newman, ex ricercatrice post-dottorato. nel laboratorio di Shadel e attuale Professore assistente presso l’Università della Virginia.
“Quella scoperta alla fine ci ha portato alla realizzazione che il mtDNA veniva smaltito e, nel processo, una parte di esso stava fuoriuscendo“.
Il team ha scoperto un processo che inizia con un malfunzionamento nella replicazione del mtDNA che causa l’accumulo di masse proteiche contenenti mtDNA chiamate nucleoidi all’interno dei mitocondri. Notando questo malfunzionamento, la cellula inizia quindi a rimuovere i nucleoidi che bloccano la replicazione trasportandoli negli endosomi, un insieme di organelli che smistano e inviano il materiale cellulare per la rimozione permanente.
L’endosoma viene sovraccaricato di questi nucleoidi, si verifica una perdita e il mtDNA si libera improvvisamente nella cellula. La cellula segnala il mtDNA come DNA estraneo, nello stesso modo in cui segnala il DNA di un virus, e avvia il percorso cGAS-STING che rileva il DNA per causare infiammazione.
“Utilizzando i nostri strumenti di imaging all’avanguardia per sondare la dinamica dei mitocondri e il rilascio del mtDNA, abbiamo scoperto un meccanismo di rilascio del mtDNA completamente nuovo”, afferma l’autore co-corrispondente Uri Manor, ex Direttore del Waitt Advanced Biophotonics Core a Salk e attuale Professore assistente all’UC San Diego. “Ci sono così tante domande che non vediamo l’ora di porre, ad esempio come altre interazioni tra organelli controllano i percorsi immunitari innati, come diversi tipi di cellule rilasciano il mtDNA e come possiamo indirizzare questo nuovo percorso per ridurre l’infiammazione durante la malattia e l’invecchiamento“.
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I ricercatori sperano di mappare meglio questo complicato percorso di smaltimento del mtDNA e di attivazione immunitaria, comprese le circostanze biologiche – come la disfunzione della replicazione del mtDNA e l’infezione virale – necessarie per avviare il percorso e quali effetti a valle potrebbero esserci sulla salute umana. Vedono anche un’opportunità di innovazione terapeutica utilizzando questo percorso, che rappresenta un nuovo bersaglio cellulare per ridurre l’infiammazione.
Fonte:Nature Cell Biology
