Infiammazione intestinale-Immagine: un’immunofluorescenza sovrapposta dal colon ascendente di un paziente con colite ulcerosa che mostra i pattern di espressione SUMO1 e SUMO2/3. Credito: Duke University School of Medicine-
I ricercatori della Duke University School of Medicine hanno scoperto che intervenire sul sistema nervoso potrebbe aiutare a ridurre l’infiammazione intestinale che causa le malattie infiammatorie intestinali (IBD).
Un nuovo studio condotto da Luis Ulloa, Ph.D. e Wei Yang, Ph.D., rivela come la stimolazione elettrica del nervo vago, un nervo importante che collega il cervello e l’intestino, possa combattere l’infiammazione correlata allo stress che peggiora i sintomi delle malattie infiammatorie intestinali.
Pubblicato su Science Translational Medicine, lo studio ha dimostrato che la stimolazione del nervo vago nei topi stressati con colite, una forma di IBD, riduceva l’infiammazione, migliorava i sintomi e aumentava i tassi di sopravvivenza. Coinvolgendo il sistema nervoso parasimpatico, il team ha osservato che l’infiammazione poteva essere alleviata inibendo la SUMOilazione, un processo cellulare che modella la risposta immunitaria.
La modulazione della SUMOilazione, tramite stimolazione del nervo vago o trattamento con un inibitore della SUMOilazione, potrebbe aprire la porta a terapie per le malattie infiammatorie intestinali (IBD) incentrate sulla gestione diretta dell’infiammazione, anziché sull’alleviamento dei sintomi.
Nel 2022, i ricercatori della Duke hanno iniziato a studiare se la stimolazione del nervo vago potesse influenzare la SUMOilazione e innescare una risposta antinfiammatoria naturale che calma le risposte immunitarie e riduce l’infiammazione.
Il nuovo studio è il primo a dimostrare che colpire forme specifiche di SUMOilazione potrebbe prevenire l’afflusso dannoso di cellule immunitarie che possono scatenare l’infiammazione intestinale. Il primo autore dello studio ed ex ricercatore della Duke, Ayman Youssef, MD, un ricercatore clinico di autonomica presso il Vanderbilt Medical Center, ha analizzato i dati identificando che l’inibizione della SUMOilazione, attraverso approcci genetici o basati su farmaci, ha rallentato drasticamente la progressione della infiammazione intestinale nei modelli murini.
“Una scoperta sorprendente di questo studio è che l’inibizione della SUMOilazione sembra imitare gli effetti benefici della stimolazione vagale, con conseguente miglioramento dei sintomi clinici della colite”, ha affermato Yang, Professore di anestesiologia e Professore associato di neurologia presso la Duke School of Medicine.
I casi di IBD stanno aumentando vertiginosamente del 50% negli ultimi 15 anni. Gli scienziati stanno intensificando gli sforzi per ridurre le cellule che causano l’infiammazione nell’intestino e migliorare le opzioni di trattamento per i quasi 7 milioni di persone colpite in tutto il mondo.
Le IBD includono due tipi principali: la colite ulcerosa, che colpisce il colon e il morbo di Crohn, che può infiammare qualsiasi parte del tratto digerente. Entrambe le condizioni sconvolgono la vita e possono portare a gravi complicazioni come la perforazione del colon, il cancro e persino la mortalità precoce. Gli attuali trattamenti antinfiammatori apportano sollievo, ma spesso non sono efficaci, poiché nel tempo i pazienti possono perdere la risposta a questi farmaci, avere ricadute e manifestare effetti collaterali significativi.
I ricercatori hanno da tempo notato che lo stress gioca un ruolo significativo nell’esacerbazione dei sintomi delle malattie infiammatorie intestinali (IBD); alcuni hanno addirittura descritto la colite ulcerosa come psicosomatica.
“La stimolazione del nervo vago ha neutralizzato gli effetti dello stress e ripristinato uno stato fisiologico equilibrato e sano“, ha affermato Ulloa, ricercatore della Duke, autore principale e corrispondente dello studio. “Molte tecniche di rilassamento, come la respirazione profonda e la meditazione, sono progettate per migliorare il sistema parasimpatico, con il nervo vago che svolge un ruolo centrale nel rilassare la maggior parte dei nostri organi. Sebbene studi precedenti abbiano suggerito il ruolo del nervo vago, il nostro studio dimostra che il suo effetto è mediato attraverso la regolazione della SUMOilazione”, ha affermato.
Spiegano gli autori:
“Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) sono condizioni debilitanti croniche senza cura, le cui eziologie sono sconosciute, che accorciano la durata della vita di 7 milioni di pazienti in tutto il mondo di quasi il 10%. Qui, abbiamo scoperto che la riduzione del tono parasimpatico autonomo ha portato a una maggiore suscettibilità alle IBD e mortalità nei modelli murini di malattia. Al contrario, la stimolazione vagale ha ripristinato la neuromodulazione e migliorato la colite inibendo la modifica post-traduzionale SUMOilazione attraverso un meccanismo indipendente dal percorso vago colinergico nicotinico canonico dell’interleuchina-10/α7. Le biopsie del colon di pazienti con IBD e modelli murini hanno mostrato un aumento del piccolo modificatore ubiquitina-simile (SUMO)2 e SUMO3 durante la malattia attiva. Nei modelli murini knockout genetici globali, l’eliminazione di Sumo3 ha protetto dallo sviluppo di colite e dall’insorgenza ritardata della malattia, mentre l’eliminazione di Sumo1 ha arrestato la progressione della colite. I trapianti di midollo osseo da topi Sumo1 -knockout (KO) ma non Sumo3 -KO in topi di tipo selvatico hanno conferito protezione contro lo sviluppo di colite. La stimolazione elettrica del nervo vago cervicale prima dell’induzione della colite ha inibito la SUMOilazione e ritardato l’insorgenza della colite nei topi Sumo1 -KO e ha determinato sintomi più lievi nei topi Sumo3 -KO. Il trattamento con TAK-981, un inibitore first-in-class dell’enzima attivatore della SUMO, ha migliorato la malattia in tre modelli murini di IBD e ha ridotto la permeabilità intestinale e la traslocazione batterica in un modello grave della malattia, suggerendo il potenziale per ridurre la progressione verso la sepsi. Questi risultati rivelano un percorso di neuromodulazione vagale che riprogramma le risposte endogene allo stress adattativo attraverso l’inibizione della SUMOilazione e suggeriscono la SUMOilazione come bersaglio terapeutico per l’IBD“.
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Ulloa avverte che non tutti i pazienti potrebbero rispondere in modo simile e che la traduzione dei risultati degli studi di laboratorio in contesti clinici potrebbe portare a risultati variabili o a nessun beneficio. L’approccio, chiamato “medicina bioelettronica”, fa parte di un campo emergente in cui la stimolazione nervosa viene esplorata per trattare varie condizioni infiammatorie, dall’artrite reumatoide al morbo di Crohn.
Fonte:Science Translational Medicine
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